Перепланировка ii 57: Варианты перепланировок квартир серии II-57 — ООО Декоратор / Лепнина, фрески, фотообои, стекломазаика, декоративная штукатурка, обои, натуральные обои, напольные покрытия

Содержание

Варианты перепланировок квартир серии II-57

Дома панельной серии II-57 (часто пишут П-57), авторства МНИИТЭП, получили широкое распространение в Москве при индустриальной застройке города домами повышенной этажности.

Стартовав с высоты в 9 этажей серия II-57, в процессе создания модификаций, выросла до 12 и получила кроме одного из пассажирского, еще и грузопассажирский лифт.

Кроме того, в значительной части домов серии были применены новаторские решения – обогрев квартир при помощи внутрипанельных нагревателей (теплых подоконников), что правда создало сложности при эксплуатации и проведении ремонтов системы отопления.

Годы возведения всех модификаций серии в Москве и Подмосковье с 1964 по 1978 годы.

Для вариантов серии характерно наличие лоджий и балконов разной формы на всех жилых этажах и раздельная планировка санузлов.

**Квартиры в серии II-57**
Площади м²	Общая	Жилая	Кухня
1 к. кв.	34-35	17-18	8-9
2 к. кв.	45-46	29-30	6-7
3 к. кв.	61-62	41-42	6-7

Высота потолков в жилых комнатах 260-264 см

Лифтов по два — пара пассажирских в 9 этажной версии/пассажирский и грузовой в двенадцатиэтажке.

Мусоропровод выполнялся с доступом на площадке между этажами.

Конструкционные материалы:

Наружные стены – трехслойные панели из керамзитобетона, толщиной 32 см.

Внутренние несущие стены — ЖБ панели толщиной 16 см.

Перегородки гипсобетонные 8 см.

Перекрытия — ЖБ панели толщиной 140 мм.

Достоинства серии — раздельные санузлы с полноразмерной ванной.

Недостатки – скрытая в панелях система отопления и скромные по площади кухонь квартиры с обилием несущих стен.

Планировки с размерами, варианты перепланировок

На данной странице мы опишем информацию о такой распространенной серии как II-57 (П-57).

И отличиях между сериями II-57-А/09, II-57/10, II-57А/12, II-57/17, II-57-05, II-57-07

Вариант 9-этажной версии серии II-57-09

Вариант 12 этажной версии серии II-57-12

Не можете найти нужную информацию? Задайте вопрос специалисту по WhatsApp

Серия II-57 включает в себя 4 подсерии:
II-57-А/09 — Первая 9-этажная версия. Первые этажи выполнялись жилыми и нежилыми
II-57/10 — Редкая подсерия из 10 этажей.
II-57А/12 — Самый распространенный вариант. Большинство домов имеют именно данную серию.
II-57/17 — Семнадцатиэтажная версия данной серии. Также редкий случай, в Москве построено всего несколько домов. Отличительной особенностью данной модификации является конструкция здания с открытыми столбчатыми опорами (на ножках) и наличие над ними технического (второго) этажа.

II-57-05 и II-57-07- но мы с такими не встречались

Технические характеристики:

Годы строительства: Начало строительства в 1963 году. Год окончания 1979. Общее ориентировочное количество домов — 350.
Несущие стены: железобетонные панели толщиной 16 см. Практически все внутренние стены перпендикулярные фасаду несущие.
Не несущие внутренние стены (перегородки): выполнены из гипсобетона толщиной 8 см.
Межэтажные перекрытия: собраны из железобетонных панелей толщиной 14 см.
Высота потолков: 255-265 см.
Общая площадь / жилая площадь квартир:
1 — комн: общая 34-35 м²/жилая 17-18 м²
2 — комн: общая 45-46 м²/жилая 30 м²

3 — комн: общая 62 м²/жилая 41-42 м²
Лифты: В разных серия по разному. В серии II-57-А/09 только два пассажирских. В серии II-57А/12 появляется вместо одного пассажирского грузопассажирский.
Мусоропровод: на межэтажной лестничной площадке.

Планировки этажа в домах II-57

Особенности:

В данной серии первые применили принцип отопления с помощью нагревателей, размещенных внутри панелей (теплые подоконники).
Однако в текущее время при капитальном ремонте они заменяются на систему с открытым расположением радиаторов и стояков.
Массовое строительство серии завершилось в 1970 году в связи с освоением в производстве серии П-3, но некоторые модификации строились до 1979 года.

Согласование перепланировок
в серии II-57
ЗАДАЙТЕ ВОПРОС ПО WhatsApp.

Планы БТИ серии II-57 с размерами

Планы БТИ двухкомнатных квартир серии дома II-57

Планы БТИ трехкомнатныхквартир серии дома II-57

Бесплатную консультацию по любым вопросам касательно перепланировки Вы можете получить:

по телефону компании: 8 (495) 799-25-07

По электронной почте: [email protected]

В форме вопрос-ответ: «Нажмите здесь«

У онлайн-консультанта в правом нижнем углу нашего сайта

По WhatsApp

СОГЛАСУЕМ ПЕРЕПЛАНИРОВКУ
В СЕРИИ II-57
ЗАДАЙТЕ ВОПРОС ПО WhatsApp.

Перепланировка квартир в домах серии II-57, проекты выполненные АПМ №1

225 квартир серии II-57 было у нас в работе!

Панельные дома серии II-57 состоят из рядовых и торцевых секций и представляют собой типичные «брежневки». Они возводились с 1964 по 1978 гг. Среди ранних построек – девятиэтажки, чуть позже стали строить 12-тиэтажные здания, а в целях эксперимента – еще и 17-тиэтажные. В серии есть единичные дома на десять этажей. Все они имеют общую черту – расположенные под углом балконы, соединенные в единый комплекс по два или по четыре.

Год постройки	1964-1978
Этажность	9, 12
Тип дома	Панельный
Материал стен	Наружные стены – изготовлены из трехслойных керамзитобетонныех панелей. Толщина 320 мм. Несущие стены — внутренние, железобетонные панели толщиной 160 мм. Перегородки гипсобетонные, толщиной 80 мм.
Материал перекрытий	Перекрытия — железобетонные панели толщиной 140 мм.
Материал фасадов	Облицовка керамической либо глазурованной мелкоразмерной плиткой. Цвета обычно желтый, розовый, голубой, салатовый.
Отопление	Центральное, водяное

Особенности планировки

В 12-тиэтажных модификациях, вместо двух пассажирских, присутствует пассажирский и грузопассажирский лифты. Квартиры обогреваются с помощью «теплых подоконников» – внутрипанельных нагревателей, что создает определенные сложности во время капитального ремонта. Все квартиры, в том числе на первом этаже, имеют лоджии и раздельный санузел с полноразмерной ванной. Высота потолков стандартная – 2,64 м.

Планировка квартир серии II-57 достаточно удачна за счет хорошей площади. В однокомнатных она составляет 34-35 м2, в двухкомнатных – 45-46 м2, в «трешках» – 61-62 м2. Площадь кухни самая большая в однокомнатных (8-9 м2), а в остальных – не превышает 6-7 м2. Особенность трехкомнатных квартир – распашной характер комнат, которые даже в начальном варианте – изолированы.

Хотите узнать более подробно или у Вас есть свои личные вопросы?
позвоните нам +7 (495) 181-13-09 или закажите обратный звонок

Заказать звонок

Возможности перепланировки квартир II-57

Чтобы оптимизировать пространство, в квартирах изменяют месторасположение перегородок, ненужные демонтируют, а также обустраивают места для хранения:

В однокомнатных квартирах можно расширить площадь санузла за счет коридора, перенести вход в кухню в комнату, а также демонтировать подоконный блок, заменив его на раздвижные двери.

В двухкомнатных – улучшают пространство коридора за счет демонтажа лишних перегородок. Коридор приобретает правильную геометрическую форму, что визуально увеличивает пространство. Ванну и туалет совмещают – с добавлением площади коридора или без него.
В трехкомнатной с изначально изолированными комнатами – одну из комнат уменьшают по площади за счет встроенной гардеробной. Также возможны эксперименты с санузлом и подоконными блоками.

Перепланировка квартир серии II-57 позволяет значительно улучшить эргономику жилого и хозяйственного пространства. Однако любые изменения, несмотря на ненесущий характер перегородок, требуют составления новой проектной документации и согласования.

Мы можем вам помочь!

Ремонт квартир в домах серии II-57, перепланировка квартир

Черновой ремонт

Черновой ремонт – основа, от которой зависит, насколько долго прослужит вам квартира после завершения всех ремонтных и отделочных работ. Это полная подготовка поверхностей – пола, стен, потолка – к чистовой отделке, это снос и возведение перегородок, работы по устройству коммуникаций, электропроводка.

Что мы делаем

Покупаем и доставляем черновые стройматериалы
Монтируем и демонтируем межкомнатные перегородки
Штукатурим стены и выравниваем потолки
Разводим трубы водоснабжения, канализации и системы отопления

Разводим электрику и системы теплого пола
Устраиваем электрический щит
Выполняем работы по гидроизоляции/звукоизоляции
Делаем стяжку пола

от 2500 руб/м²

Стоимость ремонта

1-комнатная квартира	32,6 м²	от 81 500 р
2-комнатная квартира	44,3 м²	от 110 750 р
3-комнатная квартира	63,26 м²	от 158 150 р

Косметический ремонт

Косметический ремонт – это, прежде всего, отделочные работы. Цель такого ремонта – придать свежий внешний вид помещению и устранить мелкие дефекты и следы эксплуатации, появившиеся со времени предыдущего ремонта. При этом косметический ремонт не включает, как правило, ни замену коммуникаций, ни перепланировочные решения.

Что мы делаем

Покупаем и доставляем черновые стройматериалы
Проводим демонтажные работы
Меняем электроточки
Меняем сантехприборы
Клеем обои или перекрашиваем стены

Красим потолок или монтируем натяжной потолок
Укладываем напольное покрытие
Кладем плитку
Устанавливаем плинтусы и монтируем межкомнатные двери
Поднимаем стройматериалы и выносим мусор

от 2000 руб/м²

Стоимость ремонта

1-комнатная квартира	32,6 м²	от 65 200 р
2-комнатная квартира	44,3 м²	от 88 600 р
3-комнатная квартира	63,26 м²	от 126 520 р

Капитальный ремонт

Капитальный ремонт – пожалуй, самый основательный из всех вариантов ремонта. Он подразумевает перепланировку, если таковая задумывалась, замену устаревших коммуникаций, электротехнические работы. Помимо прочего, это и полная подготовка всех поверхностей, и отделка помещения. Словом, капитальное обновление вашей квартиры.

Что мы делаем

Покупаем и доставляем черновые стройматериалы
Монтируем и демонтируем межкомнатные перегородки
Штукатурим стены и выравниваем потолки
Разводим трубы водоснабжения, канализации и системы отопления
Разводим электрику и системы теплого пола

Делаем стяжку пола
Клеем обои или перекрашиваем стены
Красим потолок или монтируем натяжной потолок
Укладываем напольное покрытие
Поднимаем стройматериалы и выносим мусор

от 6000 руб/м²

Стоимость ремонта

1-комнатная квартира	32,6 м²	от 195 600 р
2-комнатная квартира	44,3 м²	от 265 800 р
3-комнатная квартира	63,26 м²	от 379 560 р

Дизайнерский ремонт

Дизайнерский ремонт – отличается от капитального бОльшим объемом дизайнерских работ и авторским контролем за соответствием проводимых работ утвержденному заказчиком дизайн-проекту. Часто дизайнерский ремонт включает в себя нестандартные решения по перепланировке, смену зонирования, эксклюзивный декор.

Что мы делаем

Выполняем работы по дизайн-проекту
Применяем сложные архитектурные и инженерные решения
Покупаем и доставляем черновые и чистовые стройматериалы
Разводим трубы водоснабжения, канализации и системы отопления
Разводим электрику и системы теплого пола

Делаем систему вентиляции
Укладываем керамогранит, плитку, мозаику
Устанавливаем сантехнические приборы
Оформляем декоративные настенные покрытия
Поднимаем стройматериалы и выносим мусор

от 8000 руб/м²

Стоимость ремонта

1-комнатная квартира	32,6 м²	от 260 800 р
2-комнатная квартира	44,3 м²	от 354 400 р
3-комнатная квартира	63,26 м²	от 506 080 р

Серия II-57 | МОСтройпроект

Дома серии II-57 входят в типовой каталог. Вы можете согласовать перепланировку бесплатно!

Более подробно читайте в статье: перепланировка квартир в домах, которые разработал МНИИТЭП

Дома серии II-57, строили с 1963 по 1970 год.

Тип дома	Панельный
Планировочное решение	Многосекционный панельный жилой дом с рядовыми и торцевыми секциями. В доме 1,2 и 3 комнатые квартиры.
Высота потолков	2,64 метра
Технические помещения	Техподполье для размещения инженерных коммуникаций
Лифты	Два пассажирских грузоподъемностью до 400 кг.
Строительные конструкции	Наружные стены трехслойные панели толщиной 320 мм; внутренние железобетонные — 160 мм; перегородки гипсобетонные — 80 мм; перекрытия железобентонные панели — 140 мм;
Отопление	центральное, водяное
Вентиляция	естественная вытяжная через вентиляционный блоки на кухне.
Водоснабжение	холодная и горячая вода от городской сети
Мусороудаление	мусоропровод с загрузочными клапанами на межэтажной лестничной площадке

Типовая схема расположения квартир в доме серии II-57

Площади квартир

Комнатность	Общая, м²	Жилая, м²	Кухня, м²
1-комнатная квартира	32.6	18.74	10.5
2-комнатная квартира	44.33	27.49	6.3
3-комнатная квартира	63.26	43.83	6.1

Какие стены несущие, а какие нет в доме II-57?

Узнать это можно, внимательно изучив планы ниже.

Обычно не несущие расположены между коридором и гостинной.

Перепланировка из каталога Б

Если у вас остались вопросы, по дому серии II-57, вы всегда можете позвонить нам по телефону 8-495-646-20-80 и мы ответим на ваши вопросы.

Дома серии II-57, планировки квартир II-57

Фото серии II-57

Серия II-57 получила широкое распространение в Москве и целом ряде других городов. Существует несколько модификаций серии II-57: II-57-05 и II-57/17 которые отличаются от неё количеством этажей. Этажность серии домов II-57 — 12 этажей, II-57-05 — 9, II-57/17 -17. Здания имеют характерные выпуклые под тупыми углами спаренные балконы (или счетверенные), благодаря чему относительно легко узнаваемы. Похоже, что в Москве начались работы над санацией домов этой серии.

Достоинствами серии II-57 являются раздельные санузлы и техподполье для размещения инженерных коммуникаций. Еще одной особенностью можно назвать большое количество вариантов перепланировки. Недостатком являются небольшие кухни, а также присутствие только пассажирских лифтов в девятиэтажной версии дома. В списках сносимых данная серия домов не числится.

Технические характеристики II-57:
типы домов: «брежневка»/панельный
количество этажей: 12, 9, 10
высота потолков в квартирах: 2,64 метра
в подъездах: по два пассажирских лифта (грузоподъемность — 400 кг), клапаны мусоропровода на межэтажных площадках
стены: наружные — панельные, трехслойные, 32 см; внутренние — бетонные, 16 см; перегородки — гипсобетонные, 8 см; перекрытия — бетонные, 14 см.
Производитель — ДСК-3
Годы строительства — 1963-1970 г.

модификация — II-57-05

«Немецкие дома» II-57 в Москве

Кроме II-57-05 существует модификация И-241 (десятиэтажная, без выпуклых лоджий)

Фото размещения квартир на этаже в домах серии II-57 (жилая секция):

Однокомнатная квартира

Общая площадь: 32.6 м²

Жилая площадь: 18.74 м²

Площадь кухни: 10.5 м²

Двухкомнатная квартира

Общая площадь: 44.33 м²

Жилая площадь: 27.49 м²

Площадь кухни: 6.3 м²

Трехкомнатная квартира (1)

Общая площадь: 63.26 м²

Жилая площадь: 43.83 м²

Площадь кухни: 6.1 м²

Трехкомнатная квартира (2)

Общая площадь: 63.26 м²

Жилая площадь: 43.83 м²

Площадь кухни: 6.1 м²

Оцените статью: Поделитесь с друзьями!

Не нашли то, что искали? Вернитесь к поиску планировок квартир по параметрам типового проекта. Поддержите проект, расскажите о tipdoma.com в социальных сетях:

3 варианта планировки трешки в «панельке» + мнение эксперта — INMYROOM

Трехкомнатная квартира – это, пожалуй, самый удачный вариант жилья и для пары без детей, и для семьи с одним или двумя детьми. Тем не менее владельцы часто задаются вопросами: за счет чего можно увеличить площадь санузла, какую из комнат отдать под детскую и где найти место для хранения вещей всех членов семьи. Вместе с архитектором Анастасией Киселевой предлагаем 3 варианта обустройства угловой трешки в доме серии II-57. Мнение эксперта Максима Джураева прилагается.

Анастасия Киселева – архитектор, руководитель Студии интерьера «Продизайн». Каждый новый проект для профессионала – это прежде всего новые знакомства и вдохновение. А идеальный интерьер – пространство, продуманное до мелочей, в котором человек может не задумываться над своими движениями и действиями.

Краткая информация: дом серии II-57

Дома серии II-57 имеют характерные выпуклые под тупыми углами, спаренные балконы. В серии были применены новые на то время наружные панели, безрадиаторная система отопления (теплые подоконники). В типовой планировке трешки есть небольшой встроенный шкаф и несколько ненесущих стен – это позволяет осуществить перепланировку.

Вариант 1: для семьи с одним ребенком

Для семейной пары с одним ребенком квартиру можно сделать комфортной даже без перепланировки. В меньшей по площади комнате разместили спальню родителей – получилось организовать даже гардеробную. В большой комнате – детская со всей необходимой мебелью, в третьей комнате – гостиная. Ванная комната очень маленькая – стиральную машинку перенесли во встроенный шкаф в коридоре. Здесь же поставили шкаф для верхней одежды.

Мнение эксперта: минимальные изменения в планировке проще всего согласовать – достаточно просто предоставить проект.

Вариант 2: для семейной пары

Одну из жилых комнат разделили на гардеробную и кабинет. Во второй – спальня: лоджию утеплили и сделали в ней туалетную комнату. Стену между коридором и гостиной демонтировали – отличное место для большого шкафа. Ванну и туалет объединили и увеличили площадь за счет коридора – получилось разместить большую по размеру ванну, стиральную машинку. А вот чтобы организовать удобную зону для готовки, гарнитур пришлось разместить вдоль стены с окном.

Мнение эксперта: возвели довольно много новых перегородок, но и здесь с согласованием не будет проблем. Подготовьте проект перепланировки и получите техническое заключение от любой проектной организации, имеющей соответствующий допуск СРО.

Вариант 3: для семьи с двумя разнополыми детьми

Две комнаты оборудовали под детские комнаты – все будут довольны. Третью комнату разделили на две зоны – спальню и гостиную. Для зонирования можно использовать раздвижные перегородки или текстиль. Хранение организованно отдельно в каждой комнате: в коридоре — шкаф для верхней одежды, в детских и спальне – для личных вещей. Ванну и туалет оставили без изменений.

Мнение эксперта: в этом варианте в одной комнате объединены гостиная и спальня – зонировать лучше текстилем. Для согласования понадобится проект и техническое заключение от проектной организации, имеющей допуск СРО.

Эстрогеновая модуляция ремоделирования левого желудочка в пожилом сердце | Сердечно-сосудистые исследования

Аннотация

Цель: Изучить влияние эстрогена на массу левого желудочка (LV) и отложение коллагена, а также на экспрессию рецепторов эстрогена (ERα, ERβ) и Ang II (AT ₂ R, AT ₁ R). ) в сердце старых самок крыс. Методы: Пожилые (~ 12 месяцев) интактные ( n = 7), овариэктомия плюс плацебо (OVX, n = 7) и эстроген-замещенный (E2, n = 6), а также молодые (Возраст ~ 3 месяца, n = 4) самок крыс Sprague-Dawley использовали в этом исследовании.После 1 месяца лечения соотношение веса левого желудочка к массе тела (LVW / BW), изменения экспрессии тяжелой цепи миозина (MHC), активности матричной металлопротеиназы (MMP) -2, отношения коллагена I / III и экспрессии Были оценены ERs и рецепторы Ang II в LV. Результаты: У старых крыс OVX увеличивал LVW / BW, связанный с более высокой экспрессией изоформы β-MHC, повышенным соотношением коллагена I / III и снижением активности MMP-2 по сравнению с интактными крысами. Кроме того, в группе OVX наблюдалось снижение ER α и β, а также AT ₂ R, но увеличение экспрессии AT ₁ R.Замена эстрогена предотвращала эффекты овариэктомии на ремоделирование сердца, а также увеличивала дальнейшую экспрессию ERβ и снижала экспрессию AT ₁ R. Заключение: Удаление гормонов яичников увеличивало ремоделирование ЛЖ у старых крыс, которое могло быть ослаблено замещением эстрогена. Более того, регуляция экспрессии рецептора Ang II может быть механизмом, с помощью которого эстроген может модулировать ремоделирование сердца.

Срок первичной проверки 23 дня.

1 Введение

Старение связано с усилением ремоделирования сердца.Стареющие сердца представляют фенотипические изменения в ткани миокарда, которые включают гипертрофию и модификации сократительного аппарата сердечных миоцитов, такие как сдвиг изоформ миозина, а также изменения внеклеточного матрикса (ЕСМ), которые приводят к накоплению коллагена [1,2] . Эти изменения способствуют развитию фиброза и жесткости желудочков, что может вызвать электрические и механические изменения; таким образом, приводя к предрасположенности к сердечной недостаточности, аритмиям и внезапной смерти [1,2].

Популяционные исследования показали, что у женщин прирост массы сердца с возрастом выше, чем у мужчин, причем эти различия более заметны после менопаузы [3,4].Кроме того, влияние гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) на заболеваемость и смертность также выше у женщин [5]. В нескольких исследованиях также сообщалось, что женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), имеют меньшую массу и размеры ЛЖ по сравнению с женщинами без ЗГТ [6,7]. Более того, было показано, что ЗГТ ослабляет развитие ГЛЖ у женщин с гипертонией в постменопаузе [8].

Хотя эти наблюдения показывают, что эстроген может ослаблять ремоделирование сердца, связанное со старением, механизмы, участвующие в этой модуляции, остаются неясными.Известно, что эстроген оказывает множественное воздействие на сердце [9]. Действительно, сердечные миоциты и сердечные фибробласты содержат обе известные изоформы рецепторов эстрогена (ERα и ERβ) [9]. Однако влияние старения на экспрессию ER в сердце полностью не изучено.

Считается, что ангиотензин II (Ang II) играет ключевую роль в патофизиологии гипертрофии и ремоделирования сердца [10]. Было показано, что рецептор Ang II типа I (AT ₁) активируется в стареющем сердце, а также в гипертрофированном и пораженном сердце [11].Сообщалось, что эстроген подавляет экспрессию AT ₁ [11], снижает активность ангиотензинпревращающего фермента (ACE) [12] и, как недавно сообщалось, может напрямую противодействовать индуцированным ростом эффектам Ang II путем ослабления активация ERK опосредована AT ₁ [13]. Кроме того, эстроген подавляет активность путей MAPK, участвующих в росте миоцитов и развитии сердечной недостаточности после ГЛЖ [14–16]. Хотя эти наблюдения показывают, что эстроген может модулировать сердечные эффекты Ang II, его влияние на экспрессию рецепторов Ang II в старом сердце остается неясным.

В дополнение к своим антипролиферативным эффектам эстроген может оказывать антифиброзное действие, подавляя синтез коллагена и усиливая его деградацию. Также упускается из виду влияние эстрогена на обмен коллагена в пожилом сердце. В этом исследовании мы оценили влияние эстрогена на массу ЛЖ и отложение коллагена в сердце старых самок крыс. Кроме того, мы исследовали влияние старения и гормонального статуса на экспрессию ER и рецепторов Ang II в сердце.Мы предположили, что эстроген может ослаблять изменения ремоделирования старого сердца, и что эти изменения будут связаны с модуляцией экспрессии рецепторов Ang II.

2 метода

2.1 Модель животного

самок крыс линии Sprague – Dawley были получены из реки Чарльз и в возрасте 11–12 месяцев в учреждениях Университета Альберты. Овариэктомии выполняли у старых крыс, чтобы контролировать различные уровни эстрогена, которые возникают по мере приближения крыс к репродуктивному старению.Во время овариэктомии крысы получали гранулу эстрогена (17β-эстрадиол, 7,5 мг / гранулу, высвобождение 125 мкг / день, Innovative Research of America; n = 6) или гранулу плацебо (Innovative Research of America; ). n = 7) подкожно. Доза эстрогена учитывала больший размер старых крыс и была рассчитана на основе наших предыдущих исследований [17] и предыдущих данных в литературе [18]. Подтверждение эстрогенового статуса определялось массой матки. Престарелых интактных (интактных, n = 7) крыс использовали в качестве контроля как для OVX, так и для животных с замещенным эстрогеном.Молодые животные ( n = 4) использовали в качестве сравнительной контрольной группы для старых крыс. После 1 месяца лечения крыс умерщвляли в день эксперимента путем обескровливания под анестезией внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитала натрия (60 мг / кг массы тела). Протоколы для животных были изучены и одобрены Комитетом по защите животных Университета Альберты, который следовал руководящим принципам, изложенным Канадским советом по уходу за животными.

2.2 Подготовка сердца

Каждое сердце быстро вырезали и погружали в фосфатно-солевой буфер (PBS), а затем рассекали левый желудочек, левое предсердие, правый желудочек и перегородку. Срезы взвешивали, а затем мгновенно замораживали в жидком азоте и хранили при -80 ° C для последующих биохимических анализов.

2.3 Анализ изоформ тяжелой цепи миозина

Изоформы тяжелой цепи миозина (MHC) были разделены с помощью SDS-PAGE и количественно определены окрашиванием кумасси синим [19].Гомогенаты миоцитов в 2 × буфере Лэммли инкубировали при 100 ° C в течение 5 мин, наносили на 0,1% SDS – 4% полиакриламидный гель толщиной 0,75 мм и разделяли (Protean II; Bio-Rad). Гели фиксировали, окрашивали кумасси синим и сушили. Полосы, представляющие α- и β-MHC, были количественно определены денситометрическим анализом (Quantity One; Bio-Rad).

2,4 Зимография

Гомогенизированную ткань LV суспендировали в 2 мл PBS (pH 7,4) со 100 мкг / мл фенилметилсульфонилфторида (PMSF) и 2 мкг / мл лейпептина и инкубировали при 4 ° C в течение 20 часов.Затем образец центрифугировали при 12 000 × g при 4 ° C в течение 10 мин. Полученный супернатант использовали для анализа общего белка и зимографического анализа [20]. Для анализа желатинолитической активности супернатант смешивали с 6-кратным буфером для образцов (0,5 M трис-HCl (pH 6,8), 10% SDS, 50% глицерин, 0,5% бромфеноловый синий). На дорожку загружали двадцать пять микрограммов белка. После электрофореза гели промывали 3 раза по 20 минут в 2,5% Triton X-100 при комнатной температуре, а затем в течение 24 часов при 37 ° C в буфере для ферментного анализа (25 мМ Tris (pH 7.5), 5 мМ CaCl ₂, 0,9% NaCl, 0,05% Na ₃ N) для развития полос активности фермента. После этого гели окрашивали 0,05% кумасси синим и обесцвечивали уксусной кислотой и метанолом. Зимограммы были проанализированы для про- и активного-MMP-2 с молекулярной массой 72 и 69 кДа соответственно. Гели сканировали с помощью Fluor MultiImager (Bio-Rad).

2,5 Вестерн-блот

Аликвоты измельченного LV обрабатывали ультразвуком в растворе для гомогенизации (2% SDS, 100 ммоль / л дитиотреитола и 60 ммоль / л Трис (pH 6.8) при 4 ° С. Концентрации белка определяли методом Брэдфорда. Добавляли четырехкратный буфер для загрузки гелей SDS (100 ммоль / л трис-HCl, pH 6,8), 200 ммоль / л дитиотреитола, 4% SDS, 0,2% бромфенолового синего и 20% глицерина), и образцы нагревали до 100 °. C в течение 10 мин. Двадцать пять микрограммов белка супернатанта пропускали через 10% полиакриламидный гель с последующим электропереносом на нитроцеллюлозу при 4 ° C. Затем мембраны инкубировали в 5% обезжиренном сухом молоке в PBS в течение 3 часов и промывали PBS – Tween- (0.1%). Первичные антитела, коллаген типа I (1: 1000, Санта-Крус), коллаген типа III (1: 1000, Санта-Крус), рецептор эстрогена α (1: 1000, Санта-Крус), рецептор эстрогена β (1: 500, Санта-Крус) , AT ₁ (1: 500, Санта-Крус) и AT ₂ (1: 500, Санта-Крус) инкубировали с мембраной в течение 3 ч при комнатной температуре. Вторичное антитело, козье антитело против кролика или ослиное антитело против козла (Santa Cruz) разбавляли до 1: 4000 и инкубировали с мембраной в течение 1 часа при комнатной температуре. После последней стадии промывки проводили ферментно-связанное хемилюминесцентное детектирование в соответствии с инструкциями производителя (Amersham).

2.6 Статистический анализ

Данные представлены как среднее ± S.E.M. Статистический анализ проводили с использованием одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) и теста Тьюки или Стьюдента – Ньюмана – Кеулса для апостериорного анализа. Значимые различия между группами определялись значением P <0,05.

3 Результаты

3.1 Влияние старения и эстрогена на массу тела и вес матки

Масса тела (BW) была значительно увеличена у старых интактных крыс и крыс OVX по сравнению с молодыми (таблица 1).Замена эстрогена значительно снизила BW по сравнению с животными другого возраста. Как и ожидалось, масса матки (UW) и соотношение UW / BW, биологический маркер статуса эстрогена, были увеличены в группе эстрогена по сравнению со всеми другими группами (Таблица 1).

Таблица 1

Масса тела, масса левого желудочка и масса матки групп животных

⁾^{,3 9013,5 ± 5530 ± 79,3 ^a}

.	Янг ( n = 4) .	Неповрежденный ( n = 7) .	OVX ( n = 7) .	E2 ( n = 6) .
Масса тела, г	280,5 ± 8,0 ^a	479,9 ± 13,6 ^{b, c}	497,7 ± 17,2 ^b	364,3 ± 19,6 ^c	603 ± 29 ^a	925 ± 47 ^b	1228 ± 26 ^c	675 ± 33 ^a
LVW / BW (мг / г)	2.05 ± 0,04 ^a	1,95 ± 0,14 ^a	2,49 ± 0,01 ^b	1,88 ± 0,12 ^a
Маточное W (мг)	586,3 ± 62,6 ^a	1407,5 ± 87,5 ^b
UW / BW (мг / г)	1,91 ± 0,16 ^a	1,68	1,34 ± 0,15 ^а	3.92 ± 0,31 ^б

Масса тела (мг / г)

.	Янг ( n = 4) .	Неповрежденный ( n = 7) .	OVX ( n = 7) .	E2 ( n = 6) .
Масса тела (г)	280,5 ± 8,0 ^a	479,9 ± 13,6 ^{b, c}	497,7 ± 17,2 ^b	364,3 ± 19.6 ^c
LVW (мг)	603 ± 29 ^a	925 ± 47 ^b	1228 ± 26 ^c	675 ± 33 ^a	2,05 ± 0,04 ^a	1,95 ± 0,14 ^a	2,49 ± 0,01 ^b	1,88 ± 0,12 ^a
53 908 мг W (Uterine W) ± 55 ^a	809,3 ± 79.3 ^a	586,3 ± 62,6 ^a	1407,5 ± 87,5 ^b
UW / BW (мг / г)	1,91 ± 0,16 ^a		1,68 ± 0,1 1,34 ± 0,15 ^a	3,92 ± 0,31 ^b

Таблица 1

Масса тела, масса левого желудочка и масса матки групп животных

⁾^{,3 9013,5 ± 5530 ± 79,3 ^a}

.	Янг ( n = 4) .	Неповрежденный ( n = 7) .	OVX ( n = 7) .	E2 ( n = 6) .
Масса тела, г	280,5 ± 8,0 ^a	479,9 ± 13,6 ^{b, c}	497,7 ± 17,2 ^b	364,3 ± 19,6 ^c	603 ± 29 ^a	925 ± 47 ^b	1228 ± 26 ^c	675 ± 33 ^a
LVW / BW (мг / г)	2.05 ± 0,04 ^a	1,95 ± 0,14 ^a	2,49 ± 0,01 ^b	1,88 ± 0,12 ^a
Маточное W (мг)	586,3 ± 62,6 ^a	1407,5 ± 87,5 ^b
UW / BW (мг / г)	1,91 ± 0,16 ^a	1,68	1,34 ± 0,15 ^а	3.92 ± 0,31 ^б

Масса тела (мг / г)

.	Янг ( n = 4) .	Неповрежденный ( n = 7) .	OVX ( n = 7) .	E2 ( n = 6) .
Масса тела (г)	280,5 ± 8,0 ^a	479,9 ± 13,6 ^{b, c}	497,7 ± 17,2 ^b	364,3 ± 19.6 ^c
LVW (мг)	603 ± 29 ^a	925 ± 47 ^b	1228 ± 26 ^c	675 ± 33 ^a	2,05 ± 0,04 ^a	1,95 ± 0,14 ^a	2,49 ± 0,01 ^b	1,88 ± 0,12 ^a
53 908 мг W (Uterine W) ± 55 ^a	809,3 ± 79.3 ^a	586,3 ± 62,6 ^a	1407,5 ± 87,5 ^b
UW / BW (мг / г)	1,91 ± 0,16 ^a		1,68 ± 0,1 1,34 ± 0,15 ^a	3,92 ± 0,31 ^b

3,2 Влияние старения и эстрогена на ремоделирование левого желудочка

Масса левого желудочка (LVW) была увеличена у старых интактных крыс по сравнению с молодыми, но это может быть связано с увеличением размеров тела старых животных, поскольку LVW / BW были одинаковыми (Таблица 1).Овариэктомия у старых крыс увеличивала массу ЛЖ и соотношение ЛЖ / МТ по сравнению с интактными и эстроген-замещенными старыми группами (Таблица 1). Вес правого желудочка (RVW) и соотношение RVW / BW не различались между группами (данные не показаны).

Поскольку размер LV был различным у животных в возрасте OVX, была проведена дальнейшая оценка ремоделирования. В LV крыс OVX экспрессия α-MHC была снижена, что предотвращалось обработкой эстрогеном (рис. 1). Важно отметить, что произошел сдвиг MHC с повышением уровня β-изоформы плода у животных OVX, чего не наблюдалось в других группах (рис.1). Кроме того, соотношение белков коллагена I / III типа увеличилось в 2 раза у крыс OVX по сравнению с другими группами (рис. 2). Более того, активность MMP-2 была значительно снижена в группе OVX по сравнению с группами молодого или другого возраста (рис. 3).

Рис. 3

Влияние эстрогена на MMP-2 в левом желудочке стареющих крыс. (A) Репрезентативная зимография активности про-ММР-2 в левых желудочках молодых ( n = 4) и пожилых интактных ( n = 7), OVX ( n = 7) и крыс, замещенных эстрогеном ( n = 6).(B) Сводные данные по активности MMP-2. Данные представляют собой средние значения ± S.E.M. Столбики с разными буквами существенно различаются при P <0,05.

Рис. 3

Влияние эстрогена на MMP-2 в левом желудочке стареющей крысы. (A) Репрезентативная зимография активности про-ММР-2 в левых желудочках молодых ( n = 4) и пожилых интактных ( n = 7), OVX ( n = 7) и крыс, замещенных эстрогеном ( n = 6). (B) Сводные данные по активности MMP-2. Данные представляют собой средние значения ± S.E.M. Полоски с разными буквами существенно различаются при P <0.05.

Рис. 2

Влияние эстрогена на соотношение коллагена I / III в левом желудочке стареющих крыс. (A) Репрезентативные вестерн-блоты для коллагена I (150 кДа) и III (138 кДа). (B) Гистограммы отображают соотношение коллагена I / III. Результаты выражены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего. Столбики с разными буквами существенно различаются при P <0,05.

Рис. 2

Влияние эстрогена на соотношение коллагена I / III в левом желудочке стареющих крыс. (A) Репрезентативные вестерн-блоты для коллагена I (150 кДа) и III (138 кДа).(B) Гистограммы отображают соотношение коллагена I / III. Результаты выражены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего. Столбики с разными буквами существенно различаются при P <0,05.

Рис. 1

Замена эстрогена изменяет экспрессию α-, β-MHC в левом желудочке старых крыс. (A) Типичный гель для экспрессии α-, β-MHC. У крыс OVX наблюдался сдвиг MHC с повышением уровня β-изоформы плода, чего не наблюдалось в группе, получавшей заместительную эстроген. (B) Резюме экспрессии α-MHC в левых желудочках молодых ( n = 4) и старых интактных ( n = 7), OVX ( n = 7) и крыс, замещенных эстрогеном ( n = 6).Гистограммы представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение. Столбики с разными буквами существенно различаются при P <0,05.

Рис. 1

3.3 Экспрессия рецепторов эстрогена и Ang II

рецепторов эстрогена α и β и экспрессии AT ₁ R, AT ₂ R измеряли в сердцах молодых, интактных, групп OVX и эстрогенов. ERs были подавлены у крыс OVX, но это было предотвращено лечением эстрогенами (рис. 4 и 5). Интересно, что ERα, но не ERβ, был снижен у интактных пожилых животных по сравнению с молодыми крысами (рис.4 и 5). Замена эстрогена увеличивала экспрессию ERα до уровней, близких к таковым у молодых (рис. 4). Для ERβ замена эстрогена увеличивала экспрессию до уровней, более высоких, чем у молодых или интактных старых крыс (рис. 5), что указывает на повышенную чувствительность бета-изоформы ER к эстрогену.

Рис.5

Экспрессия рецептора ангиотензина II типа 1 (AT ₁ R) в левом желудочке молодых ( n = 4) и пожилых интактных ( n = 7), OVX ( n = 7) и крысы, замещенные эстрогеном ( n = 6).(A) Репрезентативный вестерн-блоттинг AT ₁ R. (B) Резюме денситометрического анализа вестерн-блоттинга. Данные представляют собой средние значения ± S.E.M. Столбики с разными буквами существенно различаются при P <0,05.

Рис.5

Экспрессия рецептора ангиотензина II типа 1 (AT ₁ R) в левом желудочке молодых ( n = 4) и пожилых интактных ( n = 7), OVX ( n = 7). ) и крысы, замещенные эстрогеном ( n = 6). (A) Репрезентативный вестерн-блот AT ₁ R.(B) Резюме денситометрического анализа вестерн-блоттинга. Данные представляют собой средние значения ± S.E.M. Столбики с разными буквами существенно различаются при P <0,05.

Рис. 4

Экспрессия рецептора эстрогена α в левом желудочке молодых ( n = 4) и старых интактных ( n = 7), OVX ( n = 7) и крыс, замещенных эстрогеном ( n ). = 6). (A) Репрезентативный вестерн-блоттинг для рецептора эстрогена α (65 кДа). (B) Резюме денситометрического анализа вестерн-блоттинга.Данные представляют собой средние значения ± S.E.M. Столбики с разными буквами существенно различаются при P <0,05.

Рис. 4

Экспрессия рецептора эстрогена α в левом желудочке молодых ( n = 4) и пожилых интактных ( n = 7), OVX ( n = 7) и крыс, замещенных эстрогеном ( n = 6). (A) Репрезентативный вестерн-блоттинг для рецептора эстрогена α (65 кДа). (B) Резюме денситометрического анализа вестерн-блоттинга. Данные представляют собой средние значения ± S.E.M. Полоски с разными буквами существенно различаются при P <0.05.

Овариэктомия увеличивала экспрессию AT ₁ R, которая значительно снижалась при лечении эстрогенами (рис. 6). Экспрессия AT ₂ R была снижена у крыс OVX, которая была восстановлена до уровней, наблюдаемых у молодых, путем замещения эстрогена (фиг. 7).

Рис.7

Экспрессия рецептора ангиотензина II типа 2 (AT ₂ R) в левом желудочке молодых ( n = 4) и пожилых интактных ( n = 7), OVX ( n = 7) и крысы, замещенные эстрогеном ( n = 6).(A) Репрезентативные вестерн-блоты AT ₂ R. (B) Резюме денситометрического анализа вестерн-блотов. Данные представляют собой средние значения ± S.E.M. Столбики с разными буквами существенно различаются при P <0,05.

Рис.7

Экспрессия рецептора ангиотензина II типа 2 (AT ₂ R) в левом желудочке молодых ( n = 4) и пожилых интактных ( n = 7), OVX ( n = 7). ) и крыс, замещенных эстрогеном ( n = 6). (A) Репрезентативные вестерн-блоты AT ₂ R.(B) Резюме денситометрического анализа вестерн-блоттинга. Данные представляют собой средние значения ± S.E.M. Столбики с разными буквами существенно различаются при P <0,05.

Рис.6

Экспрессия β рецептора эстрогена в левом желудочке молодых ( n = 4) и пожилых интактных ( n = 7), OVX ( n = 7) и крыс, замещенных эстрогеном ( n ). = 6). (А) Репрезентативный вестерн-блоттинг для рецептора эстрогена β (55 кДа). (B) Резюме денситометрического анализа вестерн-блоттинга.Данные представляют собой средние значения ± S.E.M. Столбики с разными буквами существенно различаются при P <0,05.

Рис. 6

Экспрессия β рецептора эстрогена в левом желудочке молодых ( n = 4) и пожилых интактных ( n = 7), OVX ( n = 7) и крыс, замещенных эстрогеном ( n = 6). (А) Репрезентативный вестерн-блоттинг для рецептора эстрогена β (55 кДа). (B) Резюме денситометрического анализа вестерн-блоттинга. Данные представляют собой средние значения ± S.E.M. Полоски с разными буквами существенно различаются при P <0.05.

4 Обсуждение

В этом исследовании оценивалось влияние старения и эстрогена на вес левого желудочка и ремоделирование сердца у старых самок крыс. Наши основные результаты заключаются в том, что в группе OVX: (1) LVW / BW увеличилась, (2) LVH была связана с экспрессией изоформы β-MHC, (3) отложение коллагена I еще больше увеличилось, тогда как коллаген III был снижена, и (4) активность ММП-2 также снижена. Замещение эстрогена было связано с уменьшением соотношений LVW / BW и коллагена I / III, снижением экспрессии β-MHC и повышением активности MMP-2 в левом желудочке.Кроме того, эти изменения были связаны с повышенной экспрессией ERα, β и AT ₂ R и снижением экспрессии AT ₁ R.

Эти результаты показывают, что в этой модели старения самок крыс удаление гормонов яичников усиливало ремоделирование сердца. Эти эффекты могут быть ослаблены замещением эстрогена, что предполагает роль эстрогена в модуляции ремоделирования ЛЖ. Более того, эти данные также предполагают, что местная система ангиотензина миокарда может участвовать в опосредовании эффектов эстрогена на ремоделирование сердца и что экспрессия ER модулируется гормональным статусом.

4,1 Масса левого желудочка

Популяционные исследования показали, что старение связано с увеличением веса ЛЖ, причем у женщин этот показатель выше, чем у мужчин [3,4]. Более того, некоторые исследования показали, что кровяное давление, размер тела и ударный объем могут объяснить только 50% различий в массе между мужчинами и женщинами [21]. Следовательно, другие факторы, такие как половые гормоны, могут быть важными детерминантами массы желудочков. Действительно, сообщалось, что у женщин с гипертонией в пременопаузе масса желудочков меньше, чем у мужчин, соответствующих возрасту и расе, и с таким же уровнем артериального давления [22].Однако эти половые различия имеют тенденцию исчезать у женщин в постменопаузе, что позволяет предположить, что функция яичников может защищать от ГЛЖ и ремоделирования сердца [22].

В настоящем исследовании мы обнаружили, что у интактных старых крыс масса ЛЖ увеличилась по сравнению с молодыми крысами, но без значительных изменений в соотношении LVW / BW. Однако OVX резко увеличивал соотношение LVW / BW и был связан с усилением экспрессии изоформы плода β-MHC, характерной для гипертрофированного и недостаточного сердца, что позволяет предположить, что депривация эстрогена может сильно повлиять на работу сердца у этих пожилых животных.Соответственно, замещение эстрогена значительно снижало соотношение LVW / BW у старых крыс OVX. Важно отметить, что снижение отношения LVW / BW присутствовало даже при сопутствующем снижении BW у животных, получавших заместительную эстроген. Ранее сообщалось, что эстроген может ингибировать развитие ГЛЖ у синоаортальных денервированных крыс [23], и что у мышей с удаленными яичниками, подвергшихся гипертрофии с перегрузкой давлением, замена эстрогена ослабляла гипертрофический ответ [14]. Эти наблюдения убедительно свидетельствуют о том, что эстроген может модулировать гипертрофию миоцитов.

4.2 Экспрессия ERs и рецепторов AngII

Было описано, что в левом желудочке стареющего сердца происходит повышенная регуляция экспрессии рецепторов Ang II [24], а также уровней мРНК ангиотензиногена и АПФ в миокарде [25]. Интересно, что активация рецепторов Ang II не происходит в правом желудочке, масса которого не увеличивается с возрастом [1]. В настоящем исследовании мы обнаружили, что LV крыс OVX имеет повышенную экспрессию рецепторов AT ₁, которая значительно снижается при замещении эстрогена.Действительно, замена эстрогена у старых животных снижала экспрессию рецепторов AT ₁ до уровней ниже, чем у молодых крыс. Мы предполагаем, что безальтернативный эстроген в отсутствие других гормонов яичников оказывает поразительное влияние на экспрессию рецептора AT ₁. Более того, замена эстрогена была связана с увеличением экспрессии рецепторов AT ₂. Хотя роль AT ₂ в ремоделировании сердца неясна, считается, что AT ₂ может противодействовать регулированию передачи сигналов AT ₁ [10], и, следовательно, его повышенная регуляция может иметь антипролиферативные эффекты.Кроме того, было обнаружено, что передача сигналов AT ₂ оказывает эффект против роста во многих тканях [10]. Таким образом, эстроген может влиять на гипертрофию ЛЖ, модулируя экспрессию рецепторов Ang II в ткани сердца. Опосредует ли эстроген экспрессию рецептора Ang II через свой собственный рецептор, еще предстоит определить.

Ранее было показано, что два различных подтипа рецептора эстрогена (ERα и ERβ) были идентифицированы в сердечных миоцитах и сердечных фибробластах [9,26]. Наши данные указывают на то, что у крыс OVX наблюдается подавление как ERα, так и ERβ, и повышенная регуляция ERα и ERβ, при этом замещение эстрогена предполагает, что эстроген может вызывать сердечно-сосудистые защитные эффекты через механизмы, включающие ER.

4.3 Внеклеточный матрикс левого желудочка

Миокард содержит в основном коллаген типа I и типа III [27]. Их относительные концентрации в сердце являются важными детерминантами его механических свойств [1]. Коллаген I имеет более высокую прочность на разрыв по сравнению с коллагеном III, и его концентрация считается основным фактором диастолической жесткости [1]. У многих видов, включая человека, старение связано с повышенной концентрацией коллагена, наряду с более высоким соотношением коллагена I к III в сердце [27–31].Более того, было показано, что у крыс со спонтанной гипертензией в гипертрофированных желудочках наблюдается увеличение соотношения коллагена типа I к III, которое можно изменить с помощью ингибиторов АПФ [32].

В настоящем исследовании мы обнаружили, что экспрессия коллагена I и III в сердце повышена у крыс с удаленными яичниками. Более того, наблюдалось повышение концентрации коллагена типа I с 2-кратным увеличением соотношения коллагена типа I к типу III, чему препятствовала замена эстрогена.Эти данные показывают, что истощение эстрогена приводит к изменению содержания коллагена в сердце.

Кроме того, было описано, что активность MMP-2, которая участвует в расщеплении коллагена I, снижается параллельно с возрастом [33]. Мы обнаружили, что активность ММП-2 была несколько снижена в ЛЖ у пожилых крыс по сравнению с молодыми крысами, но значительно снизилась в группе, подвергшейся овариэктомии. Более того, замена эстрогена не только притупляла это дальнейшее снижение экспрессии, но также была связана с повышением активности ММП-2 до уровня, аналогичного уровню молодых крыс.Эти результаты согласуются с нашими предыдущими данными о мезентериальных артериях старых крыс, где замещение эстрогена было связано с усилением экспрессии MMP-2 [34]. Соответственно, недавно сообщалось, что эстрадиол может усиливать синтез MMP-2 в мезангиальных клетках, стимулируя синтез фактора транскрипции AP-2 через каскад MAPK [35].

Недавно было высказано предположение, что увеличение соотношения андрогены / эстрогены при относительном преобладании андрогенов может частично объяснять пролиферативные эффекты, связанные со снижением уровня эстрогенов во время менопаузы [36].Известно, что андрогены вызывают гипертрофию миоцитов и предрасполагают к накоплению коллагена за счет усиления синтеза коллагена и его деградации за счет снижения активности MMP-2 [37]. Интересно, что некоторые исследования также показали, что андрогены могут увеличивать экспрессию рецепторов AT ₁ в некоторых тканях [38]. Мы предполагаем, что баланс между эффектами андрогенов и эстрогенов может модулировать ремоделирование сердца, отчасти за счет изменений в экспрессии рецепторов Ang II.

Таким образом, наше настоящее исследование подтверждает роль эстрогена в предотвращении ремоделирования ЛЖ, связанного со старением.Замена эстрогена снижает вес ЛЖ и соотношение коллагена I / III при одновременном повышении активности ММП-2. Эти эффекты эстрогена могут быть опосредованы посредством модуляции рецепторов Ang II, а также его собственных рецепторов.

Благодарности

Это исследование было поддержано Канадским институтом исследований в области здравоохранения (CIHR). С. Т. Дэвидж — старший научный сотрудник Фонда медицинских исследований Альберты и CHIR. Мы благодарим Грегори Чана, Кенмана Гана и Нилам Каинт за их техническую помощь.

Список литературы

[1]

Молекулярные механизмы ремоделирования миокарда

Physiol Rev

1999

215

262

[2]

и другие.

Старое сердце перегружено и уже не работает?

Кардиоваск Лекарства Ther

1994

581

587

[3]

Гипертрофия левого желудочка, обнаруженная эхокардиографически: распространенность и факторы риска.Фрамингемское исследование сердца

Ann Intern Med

1988

108

[4]

Влияние возраста на эхокардиографическую массу левого желудочка у здорового населения (исследование Framingham)

Am J Cardiol

1989

1066

1068

[5]

Гипертрофия левого желудочка в большей степени влияет на выживаемость у женщин, чем у мужчин

Тираж

1995

805

810

[6]

Влияние заместительной гормональной терапии на гипертрофию левого желудочка

Am J Cardiol

1999

1132

1134

[7]

и другие.

Изменения толщины стенки левого желудочка, вызванные менопаузой

Am J Cardiol

1993

240

241

[8]

Влияние трансдермального 17-бета-эстрадиола на анатомию и показатели левого желудочка у женщин с гипертонией

Гипертония

1999

1041

1046

[9]

Сердечно-сосудистые защитные эффекты метаболитов 17-бета-эстрадиола

J Appl Physiol

2001

1868

1883

[10]

Международный союз фармакологов.XXIII. Рецепторы ангиотензина II

Pharmacol Rev

2000

415

472

[11]

и другие.

Эстроген модулирует экспрессию гена рецептора AT1 in vitro и in vivo

Тираж

1998

2197

2201

[12]

Эстрогеновая регуляция мРНК ангиотензинпревращающего фермента

Гипертония

1999

323

328

[13]

и другие.

Эстроген активирует фосфатазы и противодействует стимулирующему рост эффекту ангиотензина II Гипертония

2002

[14]

17-бета-эстрадиол ослабляет развитие гипертрофии при перегрузке давлением

Тираж

2001

104

1419

1423

[15]

«Стресс-чувствительные» митоген-активируемые протеинкиназы (N-концевые киназы c-Jun и митоген-активируемые протеинкиназы p38) в миокарде.

Circ Res

1998

345

352

[16]

и другие.

Фосфатаза с двойной специфичностью MKP-1 ограничивает сердечный гипертрофический ответ in vitro и in vivo

Circ Res

2001

[17]

Замена эстрогена подавляет действие простагландин-H-синтазы-зависимого вазоконстриктора в брыжеечных артериях крыс

Circ Res

1998

388

395

[18]

Эстрадиол ускоряет функциональное восстановление эндотелия после повреждения артерии

Тираж

1997

1768

1772

[19]

Разделение тяжелых цепей сердечного миозина градиентным SDS – PAGE

Am J Physiol

1988

255

H659

H663

[20]

Металлопротеиназа-2 матрикса сосудов расщепляет большой эндотелин-1 с образованием нового вазоконстриктора

Circ Res

1999

906

911

[21]

и другие.

Связь массы левого желудочка с демографическими и гемодинамическими переменными у американских индейцев: исследование Strong Heart

Тираж

1997

1416

1423

[22]

Половые различия в адаптации сердца к гипертонической болезни

Eur Heart J

1989

1110

1114

[23]

Модуляция половыми гормонами гипертрофии желудочков у синоаортальных денервированных крыс

Гипертония

1988

I93

I97

[24]

и другие.

Сердечное старение связано с повышенной экспрессией подтипов рецепторов ангиотензина II

Эндокринология

1998

139

2579

2587

[25]

Активация экспрессии генов ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента в левом желудочке стареющих крыс

Тираж

1994

1328

1333

[26]

Эстроген-индуцированная кардиоренальная защита: потенциальные клеточные, биохимические и молекулярные механизмы

Am J Physiol Renal Physiol

2001

280

F365

388

[27]

Распределение типов коллагена в левом желудочке млекопитающих во время роста и старения

Res Exp Med

1982

180

255

262

[28]

Характеристика коллагена левого желудочка крысы

Cardiovasc Res

1983

[29]

Возрастные изменения доли коллагена I и III типов

Механический разработчик старения

1988

203

212

[30]

Накопление коллагена в желудочках сердца как функция роста и старения

Cardiovasc Res

1989

723

729

[31]

Возрастные изменения диастолической жесткости и содержания коллагена в миокарде желудочков крыс

Арч Инт Физиол Биохим

1984

106

[32]

Изменения фенотипов коллагена при прогрессировании и регрессе сердечной гипертрофии

Cardiovasc Res

1997

236

245

[33]

и другие.

Дифференциальная регуляция матриксных металлопротеиназ, связанных со старением и гипертензией в сердце крысы

Lab Invest

1997

729

738

[34]

Замещение эстрогенов снижает возрастное ремоделирование брыжеечных артерий крыс

Гипертония

2000

970

974

[35]

Эстрадиол усиливает активность MMP-2 мезангиальных клеток посредством фактора транскрипции AP-2

Am J Physiol Renal Physiol

2002

282

F164

169

[36]

Влияние половых гормонов на массу сердца

Ланцет

2001

357

1354

1356

[37]

и другие.

Экспрессия лизилоксидазы и ММР-2 в дегидроэпиандростерон-индуцированном поликистозе яичников у крыс

Биол Репрод

2001

157

162

[38]

Андроген-зависимая экспрессия рецептора at1 и его регуляция секреции аниона в придатке яичка крысы

Cell Biol Инт

2002

117

122

Двойная роль ремоделирующего хроматин белка BRG1 в индуцированном ангиотензином II эндотелиально-мезенхимальном переходе

Талман В. и Рускоахо Х. Фиброз сердца при инфаркте миокарда — от восстановления и ремоделирования до регенерации. Cell Tissue Res. 365 , 563–581 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Гонсалес, А., Шельберт, Э. Б., Диц, Дж. И Батлер, Дж. Интерстициальный фиброз миокарда при сердечной недостаточности: биологические и трансляционные перспективы. J. Am.Coll. Кардиол. 71 , 1696–1706 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

van den Borne, S. W. et al. Ремоделирование миокарда после инфаркта: роль миофибробластов. Нат. Rev. Cardiol. 7 , 30–37 (2010).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Stempien-Otero, A., Ким, Д. Х. и Дэвис, Дж. Молекулярные сети, лежащие в основе судьбы и фиброза миофибробластов. J. Mol. Клетка. Кардиол. 97 , 153–161 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Дэвис, Дж. И Молькентин, Дж. Д. Миофибробласты: доверяйте своему сердцу и позвольте судьбе решать. J. Mol. Клетка. Кардиол. 70 , 9–18 (2014).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Zeisberg, E. M. et al. Переход от эндотелия к мезенхиме способствует развитию сердечного фиброза. Нат. Med. 13 , 952–961 (2007).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Wang, Z. et al. Кардиальный фиброз можно ослабить, блокируя активность трансглутаминазы 2 с помощью селективного низкомолекулярного ингибитора. Cell Death Dis. 9 , 613 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

Xu, L. et al. Эндотелиально-специфическая делеция Ets-1 ослабляет индуцированный ангиотензином II сердечный фиброз посредством подавления перехода из эндотелия в мезенхиму. BMB Rep. 52 , 595–600 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

You, S. et al. Схизандрин B ослабляет индуцированный ангиотензином II переход эндотелия в мезенхиму в эндотелии сосудов, подавляя активацию NF-kappaB. Фитомедицина 62 , 152955 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

10.

Liu, L. et al. Ангиотензин II подавляет экспрессию белка ZO1 в эндотелиальных клетках сосудов, подавляя VEcadherin. Мол. Med. Отчет 18 , 429–434 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

11.

ван Митерен, Л. А. и тен Дайке, П. Регулирование пластичности эндотелиальных клеток с помощью TGF-бета. Cell Tissue Res. 347 , 177–186 (2012).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

12.

Bultman, S. et al. Нулевая мутация Brg1 у мышей выявляет функциональные различия между комплексами SWI / SNF млекопитающих. Мол. Ячейка 6 , 1287–1295 (2000).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

13.

Hang, C. T. et al. Регулирование хроматина с помощью Brg1 лежит в основе развития сердечной мышцы и болезни. Природа 466 , 62–67 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

14.

Fang, F. et al. Провоспалительные стимулы задействуют ген 1 брахмы и brahma в повреждении эндотелия. Circ. Res. 113 , 986–996 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

15.

Zhang, X. et al. Brg1 трансактивирует полученный из эндотелия колониестимулирующий фактор, способствуя индуцированной хлоридом кальция аневризме брюшной аорты у мышей. J. Mol. Клетка. Кардиол. 125 , 6–17 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

16.

Li, Z. et al. BRG1 регулирует транскрипцию гена NOX в эндотелиальных клетках и способствует сердечному ишемическому реперфузионному повреждению. Biochim. Биофиз. Acta Mol. Основы дис. 1864 , 3477–3486 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

17.

Wang, Y. et al. Экзосомы / микровезикулы индуцированных плюрипотентных стволовых клеток доставляют кардиозащитные миРНК и предотвращают апоптоз кардиомиоцитов в ишемизированном миокарде. Внутр. J. Cardiol. 192 , 61–69 (2015).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

18.

Li, Z. et al. Гистон-метилтрансфераза SETD1A регулирует транскрипцию тромбомодулина в эндотелиальных клетках сосудов. Biochim. Биофиз. Acta 1861 , 752–761 (2018).

CAS Статья Google Scholar

19.

Zhao, Q. et al. Индукция Peli1 нарушает сердечный эндотелий микрососудов за счет диссоциации Hsp90 от IRE1alpha. Biochim. Биофиз. Acta 1865 , 2606–2617 (2019).

CAS Статья Google Scholar

20.

Чой, Дж., Park, S. Y. & Joo, C.K. Трансформирующий фактор роста-бета1 подавляет выработку E-кадгерина посредством экспрессии слагов в эпителиальных клетках хрусталика. Инвест. Офтальмол. Vis. Sci. 48 , 2708–2718 (2007).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

21.

Luchsinger, L. L., Patenaude, C. A., Smith, B. D. и Layne, M. D. Комплексы транскрипционного фактора A, связанные с миокардином, активируют экспрессию коллагена I типа в фибробластах легких. J. Biol. Chem. 286 , 44116–44125 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

22.

Li, Z. et al. Ремоделирующий хроматин Brg1 интегрирует продукцию ROS и эндотелиально-мезенхимальный переход, способствуя фиброзу печени у мышей. Фронт. Dev. Cell Biol. 7 , 245 (2019).

Артикул Google Scholar

23.

Xin, L. et al. SND1 действует перед SLUG, чтобы регулировать эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) в клетках SKOV3. FASEB J. 33 , 3795–3806 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

24.

Sun, L. et al. Зависимый от SUMOylation путь регулирует транскрипцию SIRT1 и метастазирование рака легких. J. Natl. Cancer Inst. 105 , 887–898 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

25.

Camoretti-Mercado, B. et al. Ингибирование трансформирующего фактора роста бета-усиленной транскрипции сывороточного фактора ответа с помощью SMAD7. J. Biol. Chem. 281 , 20383–20392 (2006).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

26.

Ли, З., Ся, Дж., Фанг, М. и Сюй, Ю. Эпигенетическая регуляция пролиферации и миграции клеток рака легких с помощью белка ремоделирования хроматина BRG1. Онкогенез 8 , 66 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

27.

Liu, L. et al. Перекрестный разговор между BRG1 и самцами, отсутствующий на первом, способствует производству активных форм кислорода в мышиной модели безалкогольного стеатогепатита. Антиоксид. Редокс-сигнал 30 , 1539–1552 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

28.

Liu, L. et al. BRG1 регулирует полученный из эндотелия IL-33, способствуя индуцированному ишемией-реперфузией повреждению почек и фиброзу у мышей. Biochim. Биофиз. Acta 1865 , 2551–2561 (2019).

CAS Статья Google Scholar

29.

Liu, L. et al. Связанный с миокардином фактор транскрипции А (MRTF-A) способствует острому повреждению почек, регулируя продукцию АФК макрофагами. Biochim. Биофиз. Acta 1864 , 3109–3121 (2018).

CAS Статья Google Scholar

30.

Li, Z. et al. Эпигенетическая активация транскрипции PERP с помощью MKL1 способствует индуцированному ROS апоптозу в клетках скелетных мышц. Biochim. Биофиз. Acta 1861 , 905–915 (2018).

CAS Статья Google Scholar

31.

Li, N. et al. Brg1 регулирует пролипогенную транскрипцию, модулируя активность SREBP в гепатоцитах. Biochim. Биофиз. Acta 1864 (9 часть B), 2881–2889 (2018).

CAS Статья Google Scholar

32.

Li, N. et al. Белок ремоделирования хроматина BRG1 регулирует вызванное APAP повреждение печени, модулируя транскрипцию CYP3A11 в гепатоцитах. Biochim. Биофиз. Acta 1864 , 3487–3495 (2018).

CAS Статья Google Scholar

33.

Yang, Y. et al. Белок ремоделирования хроматина BRG1 связывает трансактивацию ELOVL3 с метастазами рака простаты. Biochim. Биофиз. Acta 1862 , 834–845 (2019).

CAS Статья Google Scholar

34.

Янг Ю., Лю, Л., Фанг, М., Бай, Х. и Сюй, Ю. Белок ремоделирования хроматина BRM регулирует транскрипцию белков плотных контактов: влияние на метастазирование рака молочной железы. Biochim. Биофиз. Acta 1862 , 547–556 (2019).

CAS Статья Google Scholar

35.

Weng, X. et al. Трансактиватор класса II (CIITA) опосредует индуцированную IFN-гамма репрессию eNOS путем включения SUV39h2. Biochim. Биофиз.Acta 1862 , 163–172 (2019).

CAS Статья Google Scholar

36.

Shao, J. et al. Транскрипция CSF1, индуцированная ангиотензином II, опосредуется перекрестным взаимодействием между различными эпигенетическими факторами в эндотелиальных клетках сосудов. Biochim. Биофиз. Acta 1862 , 1–11 (2019).

CAS Статья Google Scholar

37.

Lu, Y. et al. Петля обратной связи cAbl-MRTF-a способствует активации звездчатых клеток печени. Фронт. Cell Dev. Биол. 7 , 243 (2019).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

38.

Li, Z. et al. Активация транскрипции галектина-3 (LGALS3) повреждающими стимулами в печени обычно опосредуется BRG1. Фронт. Cell Dev. Биол. 7 , 310 (2019).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

39.

Li, Z. et al. Неавтономная роль MKL1 в активации звездчатых клеток печени. Biochim. Биофиз. Acta 1862 , 609–618 (2019).

CAS Статья Google Scholar

40.

Wei, Q. et al. JAZF1 уменьшает стеатоз печени, связанный с возрастом и диетой, благодаря SREBP-1c-зависимому механизму. Cell Death Dis. 9 , 859 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

41.

Kong, M. et al. Удаление сывороточного фактора ответа в звездчатых клетках печени ослабляет фиброз печени. J. Mol. Med. 97 , 1521–1533 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

42.

Kong, M. et al. Фактор сывороточного ответа (SRF) способствует генерации ROS и активации звездчатых клеток печени путем эпигенетической стимуляции транскрипции NCF1 / 2. Редокс Биол. 26 , 101302 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

43.

Fan, Z. et al. Взаимодействие между MKL1, BRG1 и C / EBPbeta опосредует индуцированную пальмитатом транскрипцию CRP в гепатоцитах. Biochim. Биофиз. Acta 1862 , 194412 (2019).

CAS Статья Google Scholar

44.

Zeng, S. et al. Гиперметилирование при раке 1 (HIC1) опосредует индуцированное высоким содержанием глюкозы накопление АФК в эпителиальных клетках почечных канальцев путем эпигенетического подавления транскрипции SIRT1. Biochim. Биофиз. Acta 1861 , 917–927 (2018).

CAS Статья Google Scholar

45.

Пьера-Веласкес, С. и Хименес, С. А. Переход от эндотелия к мезенхиме: роль в физиологии и патогенезе заболеваний человека. Physiol. Ред. 99 , 1281–1324 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

46.

Sanchez-Duffhues, G., Garcia de Vinuesa, A. & Ten Dijke, P. Переход от эндотелия к мезенхиме при сердечно-сосудистых заболеваниях: нарушение сигнальных путей развития. Dev. Дин. 247 , 492–508 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

47.

Hong, L. et al. EndMT: многообещающая и неоднозначная область. евро. J. Cell Biol. 97 , 493–500 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

48.

Kokudo, T. et al. Улитка необходима для индуцированного TGFbeta эндотелиально-мезенхимального перехода эндотелиальных клеток, происходящих из эмбриональных стволовых клеток. J. Cell Sci. 121 (Часть 20), 3317–3324 (2008).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

49.

Yu, Q. C., Song, W., Wang, D. & Zeng, Y. A. Идентификация эндотелиальных стволовых клеток кровеносных сосудов по экспрессии рецептора протеина C. Cell Res. 26 , 1079–1098 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

50.

Wang, Y. et al. ASPP2 контролирует пластичность эпителия и ингибирует метастазирование посредством бета-катенин-зависимой регуляции ZEB1. Нат.Cell Biol. 16 , 1092–1104 (2014).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

51.

Park, S. Y. et al. Комбинаторное ослабление TGF-бета с паклитакселом ингибирует эпителиально-мезенхимальный переход и стволовые клетки рака молочной железы. Oncotarget 6 , 37526–37543 (2015).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

52.

Jiao, L. et al. Активные формы кислорода опосредуют индуцированный оксалиплатином эпителиально-мезенхимальный переход и инвазивный потенциал при раке толстой кишки. Tumor Biol. 37 , 8413–8423 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

53.

Stemmler, M. P., Eccles, R. L., Brabletz, S. & Brabletz, T. Неизбыточные функции факторов транскрипции EMT. Нат. Cell Biol. 21 , 102–112 (2019).

CAS PubMed Статья Google Scholar

54.

Evrard, S.M. et al. Переход от эндотелия к мезенхиме часто встречается при атеросклеротических поражениях и связан с нестабильностью бляшек. Нат. Commun. 7 , 11853 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

55.

Chen, K., Chen, J., Li, D., Zhang, X. & Mehta, J. L. Регулирование экспрессии коллагена I типа в сердечных фибробластах ангиотензином II: модуляция пиоглитазоном PPAR-гамма-лигандом. Гипертония 44 , 655–661 (2004).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

56.

Fiaschi, T. et al. Гипергликемия и ангиотензин II взаимодействуют для увеличения отложения коллагена I сердечными фибробластами посредством механизма, зависимого от ROS-STAT3. Biochim. Биофиз. Acta 1843 , 2603–2610 (2014).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

57.

Kania, G., Blyszczuk, P. & Eriksson, U. Механизмы сердечного фиброза при воспалительных заболеваниях сердца. Trends Cardiovasc. Med. 19 , 247–252 (2009).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

58.

Suthahar, N., Meijers, W. C., Sillje, H. H. W. & de Boer, R. A. От воспаления до фиброза — молекулярные и клеточные механизмы ремоделирования ткани миокарда и перспективы дифференциального лечения. Curr. Сердечная недостаточность. Отчет 14 , 235–250 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

59.

Zhang, Y. et al. Взаимодействие между BRG1 и ферментами, модифицирующими гистоны, опосредует индуцированные липополисахаридом провоспалительные цитокины в эндотелиальных клетках сосудов. J. Cell. Биохим. 120 , 13216–13225 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

60.

Liu, L., Mao, L., Xu, Y. & Wu, X. Эндотелиально-специфическая делеция связанного с Brahma гена 1 (BRG1) смягчает одностороннее повреждение почек, вызванное обструкцией мочеточника, у мышей. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 517 , 244–252 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

61.

Yang, Y. et al. Мегакариоцитарный лейкоз 1 (MKL1) связывает эпигенетический аппарат с индуцированной гипоксией трансактивацией эндотелина-1. Nucleic Acids Res. 41 , 6005–6017 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

62.

Shao, J., Xu, Y. & Fang, M. Дефицит BRG1 в эндотелиальных клетках облегчает индуцированный тиоацетамидом фиброз печени у мышей. Biochem. Биофиз.Res. Commun. 521 , 212–219 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

63.

Sanchez-Tillo, E. et al. ZEB1 репрессирует E-cadherin и индуцирует EMT, рекрутируя белок BRG1, ремоделирующий хроматин SWI / SNF. Онкоген 29 , 3490–3500 (2010).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

64.

Fish, J. E. et al. Гипоксическая репрессия транскрипции эндотелиальной синтазы оксида азота сочетается с вытеснением промоторных гистонов. J. Biol. Chem. 285 , 810–826 (2010).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

65.

Hulshoff, M. S., Xu, X., Krenning, G. & Zeisberg, E. M. Эпигенетическая регуляция эндотелиально-мезенхимального перехода при хроническом заболевании сердца. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 38 , 1986–1996 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

66.

Левандовски, С. Л., Джанардхан, Х. П. и Триведи, С. М. Гистон-деацетилаза 3 координирует независимое от деацетилазы эпигенетическое молчание трансформирующего фактора роста-бета1 (TGF-beta1) для управления развитием второго поля сердца. J. Biol. Chem. 290 , 27067–27089 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

67.

Zeng, L. et al. Нетрадиционный сплайсинг гистон-деацетилазы 3 опосредует эндотелиально-мезенхимальный переход через трансформирующий фактор роста бета2. J. Biol. Chem. 288 , 31853–31866 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

68.

Liu, L., Chen, J., Sun, L. & Xu, Y. RhoJ способствует индуцированному гипоксией переходу от эндотелия к мезенхиме путем активации экспрессии WDR5. J. Cell. Биохим. 119 , 3384–3393 (2017).

69.

Maleszewska, M., Gjaltema, RA, Krenning, G. & Harmsen, MC Энхансер метилтрансферазы zeste гомолог-2 (EZh3) регулирует экспрессию трансгелина / гладкомышечного альфа-22 в эндотелиальных клетках в ответ на интерлейкин-1бета. и трансформирующий фактор роста-бета2. Cell Signal. 27 , 1589–1596 (2015).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

70.

Yang, W. B. et al. Sp1-опосредованная экспрессия микроРНК-182 регулирует прогрессирование рака легких. Oncotarget 5 , 740–753 (2014).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

71.

Анджелини, А., Ли, З., Мерискей, М. и Деко, Дж. Ф. Регулирование фактора роста соединительной ткани и сердечного фиброза с помощью оси SRF / MicroRNA-133a. PLoS ONE 10 , e0139858 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

72.

Dong, W. et al. Активация транскрипции TWIST белком ремоделирования хроматина BRG1 способствует фиброзу печени у мышей. Фронт. Cell Dev. Биол. 8 , 340 (2020).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

57/60 Транспортная развязка: государственный грант в размере 218 миллионов долларов США включает финансирование для устранения узких мест в Diamond Bar

DIAMOND BAR, Калифорния (CNS) — Транспортные власти Калифорнии в понедельник объявили о программе строительства автомагистралей на 218 миллионов долларов для устранения узких мест для грузовиков в Лос-Анджелесе. Анхелес и по всему штату, включая часто забиваемую развязку, соединяющую 57 и 60 автострады в Даймонд-Бар.

Финансирование является частью проекта State Route 57/60 стоимостью 420 миллионов долларов, строительство которого начнется в 2022 году, на два года раньше, чем планировалось.

Штатные сотрудники объявили о рекомендациях в отношении новых проектов на общую сумму 2 миллиарда долларов, которые, как ожидается, создадут более 100 000 рабочих мест в течение следующих нескольких лет, при одновременном сокращении дорожного движения, улучшении движения товаров, расширении транзитных услуг и инвестициях в улучшение велосипедных и пешеходных дорожек.

«Проект SR 57/60 является приоритетом для долины Сан-Габриэль, и мы искренне ценим рекомендацию о государственном финансировании», — сказал мэр Помоны Тим Сандовал, который возглавляет Комитет по капитальным проектам и строительству Совета долины Сан-Габриэль. Правительства.

«Улучшение пропускной способности автомагистралей поможет устранить эти ежедневные узкие места в дорожном движении как для дальнобойщиков, так и для пассажиров пригородных поездов», — добавил он.

Предлагаемый грант является частью Программы улучшения торгового коридора 2020 года, предусматривающей 1,359 миллиарда долларов на три года для 28 автомагистралей. , грузовые железнодорожные перевозки, проекты портов и пересечения границ в масштабе штата

Программа и другие рекомендации будут рассмотрены для принятия на заседаниях Комиссии по транспорту Калифорнии 2-3 декабря.

Автострады 57 и 60 являются одними из самых загруженных коридоров грузовых автомобильных дорог в стране, заявили представители SGVCG, а слияние двух автомагистралей протяженностью 2,5 мили считается самым серьезным узким местом для задержек грузовиков в Калифорнии и девятым по величине. в стране, по данным Американского института транспортных исследований.

Из-за обрывов полосы движения и опасного переплетения между грузовиками и пассажирами, официальные лица штата заявили, что зона слияния является вторым по величине местом происшествий с грузовиками в Южной Калифорнии, где число дорожно-транспортных происшествий, связанных с грузовиками, на 50% выше, чем в среднем по штату, по данным Калифорнийского дорожного патруля.

Полный список рекомендованных проектов доступен на веб-сайте комиссии по адресу www.catc.ca.gov в рамках Программы «Решения для перегруженного коридора», Программы улучшения торгового коридора и Конкурсной программы местного партнерства. К ним относятся скоростные полосы на автостраде 105 и улучшения железнодорожных путей в Сан-Диего недалеко от границы с Мексикой.

В случае одобрения в соответствии с рекомендациями, около 60% от общей суммы финансирования в размере 2 миллиардов долларов будет направлено в Южную Калифорнию. В комиссию поступило 130 заявок на 3 доллара.7 миллиардов, что почти вдвое превышает имеющуюся сумму.

Нарушение рекрутирования и внешнего ремоделирования коллатералей при экспериментальном диабете

Реферат

ЦЕЛЬ — В этом исследовании изучалось влияние хронической гипергликемии на острую коллатеральную вазодилатацию, вызванную перевязкой, на хемотаксис моноцитов и структурное внешнее ремоделирование коллатералей.

Дизайн и методы исследования — Перевязку бедренной артерии проводили через 8 недель после обработки аллоксаном или физиологическим раствором у новозеландских белых кроликов.Ангиографию выполняли непосредственно через 1 и 3 недели после перевязки. Эти ангиографические записи использовались для количественной оценки количества коллатералей, просвета и индекса объема крови. Реакцию на реактивную гиперемию оценивали с помощью внутримышечных лазерных допплеровских измерений. Впоследствии из аорты брали кровь на хемотаксис моноцитов.

РЕЗУЛЬТАТЫ — Перевязка привела к значительно более низкой острой коллатеральной вазодилатации у диабетиков по сравнению с контрольными кроликами. Кроме того, у кроликов с диабетом нарушалась гиперемированная вазодилататорная реакция на местную ишемию.Эта разница сохранялась через 1 и 3 недели после перевязки с меньшим количеством видимых коллатералей. Кроме того, коллатеральный просвет был заметно ниже у диабетических кроликов после фазы созревания. Точно так же у животных с диабетом наблюдалось снижение индекса объема крови в области роста коллатералей. Миграция моноцитов к сосудистому эндотелиальному фактору роста-А и хемотаксическому белку-1 моноцитов была сильно снижена у диабетических кроликов.

ВЫВОДЫ — Это исследование демонстрирует, что хроническая гипергликемия отрицательно влияет на различные фазы артериогенеза: 1 ) нарушение вазодилатации, вызванное сдвигом; 2 ) нарушение роста внешнего залога, что отражается в количестве залогов и индексе объема крови; и 3 ) ингибирование хемотаксиса моноцитов.Нарушения были наиболее выражены в острой фазе артериогенеза. Терапия, направленная на восстановление острой побочной активности, например вазодилататоры, может представлять интерес для улучшения побочной функции при диабете.

Лица с диабетом имеют существенно повышенный риск (в два-четыре раза) развития ишемических сердечно-сосудистых событий с плохим прогнозом после этих событий (1), о чем свидетельствует повышенная частота критической ишемии конечностей и ампутации нижних конечностей у диабетиков. частные лица (2,3).Этот неблагоприятный клинический результат может быть вызван нарушением компенсаторных реакций в условиях острой или хронической ишемии при диабете, например, сниженной вазодилатацией и замедленным ремоделированием коллатералей. Сердечно-сосудистые заболевания ложатся тяжелым бременем на экономические резервы, медицинские возможности и качество жизни пациентов с диабетом, подчеркивая важность раскрытия основных патофизиологических механизмов для улучшения существующих методов лечения (4).

Артериогенез, то есть острое вовлечение (острая фаза) и последующее внешнее ремоделирование (фаза ремоделирования) коллатеральных артерий, играет важную роль в адаптации к обструкции кровотока и ишемии тканей (5,6).Во время окклюзии проводящей артерии, часто вызываемой осложнением атеросклероза, кровоток перенаправляется через соседние ранее существовавшие коллатерали. В отличие от ангиогенеза, который инициируется ишемией, артериогенез происходит в областях с высоким напряжением сдвига жидкости. Продолжительное повышенное напряжение сдвига приводит к внешнему ремоделированию ранее существовавшего коллатераля (7). Несколько исследований продемонстрировали важность повышенных уровней мРНК и белка эндотелиальной оксида азота (NO) синтазы (eNOS) в областях повышенного напряжения сдвига (8,9).Повышенное высвобождение NO в областях повышенного напряжения сдвига приводит к острой вазодилататорной реакции уже существующих коллатералей и имеет решающее значение для артериогенеза (10). У пациентов с диабетом этот ответ может быть нарушен из-за дисфункции эндотелия, что отражается в нарушении высвобождения NO и / или вазодилататорных реакций (11–13). Поскольку вазодилатация является начальным этапом внешнего ремоделирования, нарушения на этой фазе могут иметь фундаментальное значение для нарушения внешнего ремоделирования. В условиях длительного повышенного напряжения сдвига происходит структурное внешнее ремоделирование, которое включает привлечение и адгезию моноцитов и деградацию внеклеточного матрикса (14).Как у диабетических животных, так и у пациентов с диабетом нарушение привлечения циркулирующих клеток (15,16) и нарушение коллагенолиза были описаны ранее (17,18).

На моделях здоровых животных было продемонстрировано, что терапевтический артериогенез с помощью факторов роста стимулирует внешнее ремоделирование коллатеральных сосудов (19–22). Однако терапевтическое применение этих факторов роста показало ограниченный успех в клинических исследованиях фазы II, что частично может быть связано с сопутствующими заболеваниями в популяции пациентов, такими как диабет (23).Хотя предыдущие исследования продемонстрировали, что внешнее ремоделирование может быть нарушено гипергликемией (18,24–26), мало что известно о нарушениях в фазе острой вазодилатации процесса артериогенеза. Мы предполагаем, что диабетическое состояние может вызывать значительные нарушения развития коллатералей за счет нарушения как острой, так и структурной фазы ремоделирования артериогенеза. Модель ишемии задней конечности кролика широко использовалась в исследованиях артериогенеза. В последние годы мы адаптировали эту модель для изучения продольного роста коллатеральных артерий у одного и того же животного (27).Целью настоящего исследования было изучить влияние экспериментального диабета как на острую, так и на фазу ремоделирования коллатерального развития в модели ишемии задних конечностей, а также на роль хемотаксиса моноцитов.

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Настоящее исследование было проведено с одобрения Экспериментального комитета на животных нашего учреждения. Тридцать один новозеландский белый кролик был включен и случайным образом распределен для инъекций либо аллоксана, либо физиологического раствора (в том же объеме, что и аллоксан).Аллоксан (110 мг / кг) вводили в боковую вену уха, чтобы вызвать диабет типа 1 у кроликов. Чтобы предотвратить начальную гипогликемию, 10 мл 5% глюкозы в / в. вводили после введения аллоксана, и в течение первых 24 часов добавляли питьевую воду с 10% глюкозой. Еженедельно определяли вес и уровень глюкозы в крови. Кролики с уровнем глюкозы в крови <10 ммоль / л ( n = 9) были исключены для дальнейшего исследования. В подгруппе этих кроликов, получавших аллоксан ( n = 4), уровни глюкозы в крови не изменялись и служили контролем для побочных эффектов аллоксана.Через восемь недель после инъекции физиологического раствора или аллоксана односторонняя перевязка бедренной артерии была выполнена как у диабетических ( n = 10), так и у контрольных кроликов ( n = 12). Во время процедуры кроликов вентилировали изофлураном (2–3%). Левую бедренную артерию лигировали (день 0) в стерильных условиях путем наложения двух перевязок (на расстоянии ~ 2 см) дистальнее ветвей огибающей артерии и глубокой бедренной артерии. Окклюзия проводящей артерии вызывает перераспределение кровотока через соединяющиеся (уже существующие) артериолы, что вызывает функциональные изменения в эндотелии через активацию элемента, реагирующего на напряжение сдвига (28).Бупренорфин вводился внутримышечно в качестве послеоперационной анальгезии и продолжался два раза в день в течение 2 дней. В течение 3-недельного периода наблюдения не наблюдалось пролежней или признаков гангрены на перевязанных конечностях ни контрольных кроликов, ни кроликов с диабетом. Животных умерщвляли смертельным кровотечением.

Рентгеновская ангиография.

Ангиограммы были выполнены у одного и того же животного сразу (в течение 30 минут), через 1 и 3 недели после перевязки бедренной артерии для отслеживания ремоделирования коллатералей с течением времени.Серии корональной рентгеновской ангиографии (XRA) (12 кадров в секунду) были получены с использованием портативной рентгеновской системы (BV Pulsera; Philips Medical Systems, Best, Нидерланды) (разрешение в плоскости 300 × 300 мкм; поле зрения 220 × 220 мм; работает при напряжении трубки 72 кВ). Болюсные инъекции неионного йодного контрастного вещества (Omnipaque; Amersham Health, Эйндховен, Нидерланды) (5 мл / с; 240 мг йода / мл; 1,6 мл / кг массы тела) вводились через катетер (4F), введенный через сонную артерию. артерию и помещают на 2–3 см проксимальнее бифуркации брюшной аорты.Рентгеновские снимки хранились в цифровом виде для автономного анализа. Количество коллатералей было подсчитано двумя независимыми наблюдателями, как определено Лонглендом (29), что требует идентификации ствола, средней зоны и зоны входа. Ангиографически видимые коллатерали были получены из трех основных сосудов: огибающей артерии, глубокой бедренной артерии и внутренней подвздошной артерии. Для трехнедельной временной точки коллатерали были отнесены к категории меньше или больше 600 мкм (размер пикселя 300 мкм) в диаметре.

Количественная субтракционная ангиография.

Чтобы понять важность просвета коллатеральных артерий, мы разработали и применили количественную субтракционную ангиографию. Этот метод позволяет автоматизировать количественную оценку роста коллатеральной артерии, не зависящую от наблюдателя. С этой целью в MATLAB (The Math Works, Natick, MA) было разработано вычислительное программное обеспечение. Ранние предконтрастные кадры ангиографических временных рядов, номера кадров 3–12 до введения контраста, были усреднены для получения изображения с предконтрастной маской с подавленным шумом ( I _до), на котором были изображены все анатомические структуры, кроме кровеносных сосудов.Определялась рамка с максимальной контрастностью коллатеральных артерий. Пять кадров выше и ниже этого кадра максимальной интенсивности были усреднены для получения изображения максимальной контрастности с подавленным шумом ( I _max). Для анализа сигналов количественное описание Bushberg et al. (30). На соответствующих изображениях логарифмического вычитания ( I _sub) интересующая область была нарисована вручную на основе заранее определенных ориентиров в большой приводящей мышце лигированной конечности в непосредственном окружении окклюзии.Это место коллатеральных анастомозов, происходящих от глубокой бедренной артерии и внутренней подвздошной артерии, как показано на рис. 1. В этой интересующей области количество увеличенных пикселей (выше уровня шума) из-за заполнения коллатералей было определено количественно напрямую, Через 1 и 3 недели после перевязки. Кроме того, интенсивности сигналов пикселей на вычитающей ангиограмме были нормализованы до максимальной абсолютной интенсивности сигнала в аорте, чтобы обеспечить измерение объема крови как функции интенсивности сигнала относительно усиления аорты.Затем индекс объема крови определяется как сумма интенсивностей пикселей ( I _sub выше уровня шума), нормированных на максимальную интенсивность аортального сигнала на изображениях вычитания в области роста коллатералей.

Реакция реактивной гиперемии

была протестирована через 3 недели после перевязки на подгруппе здоровых ( n = 5) и диабетических ( n = 5) кроликов с помощью внутримышечного лазерного допплера в икроножной мышце. Внутримышечный лазерный доплеровский игольчатый зонд располагался в m.gastrocnemius правой конечности, как описано ранее (31). Температура и артериальное давление поддерживались постоянными в течение периода измерения. Базовые лазерные доплеровские измерения были начаты после 20-минутного периода стабилизации. Затем на подвздошную артерию и подвздошную вену накладывали сосудистый зажим. Через 10 минут зажим отпускали, и можно было оценить реактивную гиперемию с точки зрения пика перфузии и времени до пика.

Анализ хемотаксиса моноцитов выполняли ex vivo, как описано ранее (16), через 3 недели после лигирования.Вкратце, полученные из крови моноциты выделяли из ~ 65 мл цельной крови, полученной в гепаринизированных пробирках, путем артериальной пункции чуть выше разветвления подвздошной артерии. Кровь наносили на Histopaque-1077 (Sigma) и собирали мононуклеарный интерфейс. Затем моноциты выделяли из фракции мононуклеарных клеток, используя дополнительное центрифугирование в градиенте. Собранные моноциты промывали PBS и ресуспендировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (Biochrom). Количество изолированных моноцитов подсчитывали с помощью световой микроскопии с использованием камеры Нойбауэра.Жизнеспособность изолированных моноцитов оценивали по исключению трипанового синего; обычно это было> 72%. Хемотаксис моноцитов количественно оценивали с использованием модифицированной 48-луночной камеры Бойдена (Nuclepore). Хемоаттрактанты: фактор роста эндотелия сосудов-A (VEGF-A; 1 нг / мл) (Reliatech), хемотаксический белок моноцитов-1 (MCP-1; 30 нг / мл) (Reliatech) или формилMetLeuPhe (fMLP) (10 ^{— 8} моль / л) (Sigma) добавляли в нижнюю камеру. Суспензию моноцитов (5 × 10 ⁵ клеток / мл) добавляли в верхнюю камеру, которая была отделена от нижней камеры поликарбонатной мембраной с размером пор 5 мкм (Nuclepore).После инкубации в течение 1,5 ч при 37 ° C в атмосфере 5% CO ₂ прилипшие клетки на мембране фильтра фиксировали в 99% этаноле в течение 10 минут и окрашивали красителем Гимза. Верхнюю сторону поликарбонатной мембраны соскребали для удаления немигрированных клеток. Мигрировавшие клетки, прикрепленные к нижней стороне мембраны, подсчитывали в пяти полях с высоким увеличением и в трех различных лунках с использованием световой микроскопии.

Соотношение капилляров и волокон.

Сразу после смертельного кровотечения, через 3 недели после перевязки большеберцовая и камбаловидная мышцы были отсечены от нижней конечности как с перевязанной, так и с контралатеральной стороны.Криосрезы (10 мкм), разрезанные перпендикулярно направлению мышечных волокон, окрашивали нитросиним тетразолием / 5-бром-4-хлор-3-индолилфосфат- p -толуидиновой солью (Gibco, Гранд-Айленд, Нью-Йорк) щелочной фосфатазы в эндотелиальном слое. клетки. Отношение капилляров к волокну оценивали в трех случайно выбранных оптических полях на каждом участке мышцы.

Статистический анализ.

Все результаты выражены в виде медианы и межквартильного размаха, за исключением данных вычитательной ангиографии и отношения капилляров к волокнам, которые выражены как среднее значение и стандартное отклонение.Различия в уровнях глюкозы, общем количестве коллатералей, коллатеральном просвете, индексе объема крови и функции миграции моноцитов контрольных и диабетических кроликов сравнивали с помощью двустороннего теста Манна-Уитни. Уровень статистической значимости был установлен на уровне P <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Животная модель

Уровни глюкозы у кроликов, получавших аллоксан, повысились через 2 дня, достигли устойчивого состояния в течение 1 недели и оставались повышенными до тех пор, пока кролики не были убиты.Уровни глюкозы были значительно увеличены у кроликов с диабетом по сравнению с контрольной группой: 23,2 (17,7–30,3) и 6,55 (6,2–7,6) ммоль / л соответственно. Масса тела в конце исследования у диабетических и контрольных животных не различалась: 3,2 (3–3,5) и 3,1 (3,0–3,2) кг соответственно. Кролики, получавшие аллоксан без какого-либо воздействия на уровни глюкозы, показали ответы, аналогичные необработанным кроликам (данные не показаны).

XRA

Количество залогов.

Сразу после перевязки (0 недель) у кроликов с диабетом не наблюдалось рекрутирования коллатералей (рис.2), тогда как у здоровых животных было подсчитано 6,5 (5–7,75; P = 0,0001) коллатералей. Через неделю после перевязки количество коллатералей у диабетиков было на 30% меньше, чем у контрольных кроликов: 10 (8,5–11,5) против 13 (10,25–14,0; P = 0,058) коллатералей соответственно. Через три недели после перевязки у диабетических кроликов наблюдалось значительно меньшее количество коллатералей, 10 (9,5–12,0), по сравнению с контрольной группой, 13,5 (11,25–14; P = 0,026).

Размер залога.

У диабетических животных размер коллатералей был меньше, чем в контроле (рис. 3; данные выражены в процентах от общего количества коллатералей). Через три недели после перевязки только 12,5% (0–26) коллатералей у диабетических животных были> 600 мкм. В контрольной группе этот процент был заметно выше — 43% (30–50) ( P = 0,002).

Количественная субтракционная ангиография.

Субтракционная ангиография в области ремоделирования коллатералей показала меньшее усиление пикселей в тканях диабетических кроликов, чем контрольная группа, что свидетельствует об уменьшении объема крови (рис.4). В контрольной группе количество усиленных пикселей значительно увеличилось в течение 1 недели, в отличие от диабетических кроликов, которые показали значительное увеличение только через 3 недели после лигирования. У диабетических кроликов индекс объема крови был заметно ниже, чем у контрольных; значения были на 57% ниже непосредственно после лигирования ( P = 0,030), 61% через 1 неделю ( P = 0,004) и 45% через 3 недели ( P = 0,045).

Реактивная гиперемия.

Нарушение сосудорасширяющей реакции у диабетических кроликов было подтверждено экспериментами с реактивной гиперемией, проведенными на подгруппе кроликов (четыре контрольных и четыре диабетических кролика).Пиковая перфузия, основанная на способности расширения сосудов микрососудов (31), наблюдалась в течение 2 с у контрольных животных и полностью отсутствовала у кроликов с диабетом.

Хемотаксис моноцитов.

На фиг. 5 показан миграционный ответ моноцитов на два разных фактора роста (VEGF-A и MCP-1) и хемоаттрактантный пептид (fMLP) в качестве положительного контроля (данные выражены в процентах от нестимулированных моноцитов). У контрольных животных VEGF-A и MCP-1 вызывали сильный хемотаксический ответ в моноцитах.VEGF-A-индуцированная миграция моноцитов была в два раза ниже у диабетических кроликов по сравнению с контрольной группой ( P = 0,019). То же самое наблюдалось при стимуляции MCP-1 ( P = 0,028). Не наблюдали разницы между контрольными кроликами и кроликами с диабетом в миграционной реакции, индуцированной fMLP.

Соотношение капилляров и волокон.

В противоположной конечности соотношение капилляров к волокнам было выше в камбаловидной мышце, чем в передней большеберцовой: 2,57 ± 0,14 и 1,98 ± 0.13 (среднее отношение ± стандартная ошибка) соответственно. Гипергликемия не влияла на соотношение капилляров и волокон в большеберцовой и камбаловидной мышцах контралатеральной конечности. Через три недели после лигирования эти отношения были аналогичны исходным уровням, что указывает на то, что ни лигирование, ни гипергликемия не влияли на соотношение капилляров и волокон.

ОБСУЖДЕНИЕ

Существующие ранее коллатерали обеспечивают альтернативный путь кровоснабжения области, удаленной от артериальной окклюзии (32). Прогрессирующая окклюзия проводящей артерии из-за атеросклероза приводит к устойчивому перераспределению кровотока через эти коллатерали, тем самым заставляя эти сосуды увеличивать свой просвет (острая вазодилатация) и экспрессировать молекулы адгезии и привлекать факторы, которые в конечном итоге приводят к структурному внешнему ремоделированию ранее существовавшей коллатеральной артерии. (19,33).Это исследование демонстрирует, что хроническая гипергликемия отрицательно влияет на острую фазу артериогенного процесса. У кроликов с диабетом нарушались как вазодилатация, вызванная сдвигом, так и миграция моноцитов. Кроме того, мы наблюдали нарушение роста внешних коллатералей у диабетических кроликов, что отражалось в количестве коллатералей и индексе объема крови в области ремоделирования коллатералей по сравнению с недиабетическими животными.

Наиболее заметные различия между здоровыми и диабетическими кроликами наблюдались в острой фазе артериогенного процесса.Ангиография показала быстрое задействование уже существующих коллатеральных артерий сразу после перевязки у здоровых кроликов, в отличие от кроликов с диабетом. Кроме того, постокклюзионная реактивная гиперемированная вазодилататорная реакция была нарушена у наших диабетических животных. В противоположной конечности существовавшие ранее коллатерали не были видны ни у диабетических, ни у недиабетических животных. Эти данные согласуются с более ранними исследованиями, которые показали, что нарушение кровотока опосредовано вазодилатацией или постокклюзионным реактивным гиперемическим вазодилататорным ответом при диабете (34,35).Нарушение пополнения коллатералей также могло быть вызвано нарушением оттока, вызванным снижением соотношения капилляров и волокон. Однако мы не наблюдали влияния хронической гипергликемии на исходное соотношение капилляров и волокон, а также не было никаких различий в этом соотношении через 3 недели после лигирования. Текущее исследование, насколько нам известно, является одним из первых, показывающих нарушение немедленного набора ранее существовавших коллатералей при диабете. И вазодилатация, опосредованная сдвигом, и реактивная гиперемия (частично) опосредуются NO.Поскольку постулируется, что вазодилатация, вызванная напряжением сдвига, является этапом инициации артериогенеза, потеря этой вазодилататорной реакции может способствовать худшему исходу после окклюзии проводящей артерии в случае диабета. Наше предположение о том, что нарушение найма оказывает пагубное влияние на рост коллатералей, подтверждается работой Yu et al. (36), которые продемонстрировали нарушение стимулированной сокращением гиперемии и нарушение артериогенеза на модели мышей с нокаутом eNOS. Одним из основных путей, ответственных за расширение сосудов после высокого напряжения сдвига жидкости, является путь Akt-eNOS (37,38).Объяснение нарушенной вазодилатационной реакции в ранее существовавших коллатералях на повышенное напряжение сдвига у диабетических кроликов, как наблюдалось в этом исследовании, могло быть нарушением активации eNOS и генерации NO (39) за счет таких механизмов, как ингибирование фосфорилирования PI3K и Akt и генерации пероксинитрита. гипергликемией (40). Помимо неблагоприятных эффектов диабета на регуляцию вазомоторного тонуса, на механотрансдукцию и экспрессию вазоактивных белков также может влиять гипергликемия.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить точную роль и основной дефект в нарушении восприятия напряжения сдвига в уже существующих коллатералях, что приводит к нарушению внешнего ремоделирования.

Продолжительное напряжение сдвига приводит к активации коллатеральных эндотелиальных клеток. Впоследствии происходит привлечение моноцитов и адгезия к активированному эндотелию. Мигрировавшие моноциты созревают в макрофаги и высвобождают различные факторы роста, важные для внешнего ремоделирования коллатералей. В этом исследовании нарушение миграционной реакции моноцитов на градиент VEGF-A и MCP-1 у диабетических кроликов подтверждает результаты, описанные ранее в клинических исследованиях (16).Тормозящие эффекты гипергликемии на функцию моноцитов также можно объяснить нарушением передачи сигналов ниже рецептора VEGF (41). Также в отношении миграции к VEGF нарушение передачи сигналов eNOS было показано в эндотелиальных клетках-предшественниках, полученных от пациентов с диабетом (15).

Предыдущие исследования артериогенеза были сосредоточены на посмертных ангиограммах и / или измерениях гемодинамики. Мы внедрили методику серийно полученных ангиограмм in vivo (27). Как количество, так и просвет коллатералей были увеличены непосредственно после лигирования до 21 дня после лигирования у контрольных кроликов, но этот процесс был значительно нарушен у диабетических кроликов.Эти результаты согласуются с предыдущим отчетом, показывающим значительно более низкий ангиографический балл на модели мышей с диабетической ишемией (18,26).

Количественная оценка просвета коллатераля и классификация пломбирования коллатераля на основе обычно используемой классификации Рентропа являются субъективными. Мы применили субтракционную ангиографию для количественной оценки индекса объема крови в области роста коллатералей. Преимущества нашей количественной ангиографии с вычитанием — это независимый от оператора анализ и количественные значения.Недостатком этого метода является то, что не выводятся абсолютные значения объема крови или потока. По нескольким причинам мы предпочли этот метод другим анализам кровотока. Во-первых, индекс объема крови является мерой зависящей от коллатералей перфузии конечности на всю толщину и, в отличие от лазерной доплеровской визуализации, он не ограничивается поверхностными тканями. Предполагается, что поверхностная и глубокая перфузия взаимосвязаны, и восстановление перфузии кожи у мышей с диабетической ишемией значительно нарушено (18,26). Однако эта корреляция никогда не проверялась.Во-вторых, ангиографический метод позволяет проводить продольное наблюдение, что является большим преимуществом по сравнению с точными, но деструктивными методами, необходимыми для измерения микросфер или коллатеральной проводимости. На наших ангиограммах с вычитанием показатель объема крови был получен из первого прохода контрастного вещества, что напрямую связано с кровотоком. Анализ вычитания показал значительную разницу в индексе объема крови между диабетическими и контрольными кроликами непосредственно после перевязки (острая фаза) и во время фазы ремоделирования артериогенеза.Таким образом, мы пришли к выводу, что количество коллатералей и индекс объема крови являются важными факторами, способствующими восстановлению перфузии крови дистальнее окклюзии, и являются ценными мерами для количественной оценки уровня роста коллатералей.

Результаты текущего исследования подчеркивают важность вызванной сдвигом вазодилатации уже существующих коллатералей в артериогенезе. Если мы стремимся восстановить нарушенное ремоделирование коллатералей у пациентов с диабетом, мы предполагаем, что улучшение рекрутирования коллатералей, вызванное сдвигом, подходящими вазодилататорами может принести пользу.Важность NO в артериогенном процессе уже описывалась Yang et al. (10). Кроме того, было описано, что NO имеет решающее значение для эффективного терапевтического артериогенеза, достигаемого путем доставки экзогенных факторов роста (например, VEGF и фактора роста фибробластов-2) (42). Будущие исследования должны дать нам лучшее понимание нарушения пути PKA / Akt-eNOS у диабетиков. Выбор кандидата вазодилататора, который обходит нарушенный уровень передачи сигналов, может открыть новые методы терапевтического артериогенеза у пациентов с диабетом путем восстановления нарушенного рекрутирования коллатералей, а также хемотаксиса моноцитов и передачи сигналов фактора роста.

ИНЖИР. 1.

Пример рентгеновской ангиограммы и интересующей области (кружок) лигированной конечности ( A ) и ангиограммы после вычитания ( B ) через 3 недели после лигирования.

РИС. 2.

Количество коллатералей в левой конечности сразу, через 1 неделю и через 3 недели после перевязки. Значения P между диабетическими кроликами () и контрольной группой (□) представлены в разные моменты времени. Значения представлены в виде медианы (жирная линия), 25–75 процентилей (прямоугольник) и 5–95 процентилей (усы).

РИС. 3.

Процент коллатералей с просветом> 600 мкм в левой конечности через 3 недели после перевязки. У диабетических кроликов () процент коллатералей> 600 мкм был значительно ниже, чем у контрольных кроликов (□). Значения представлены в виде медианы (жирная линия), 25–75 процентилей (прямоугольник) и 5–95 процентилей (усы).

РИС. 4.

Индекс объема крови, определяемый как сумма интенсивностей пикселей в заранее заданной области интереса в левой конечности сразу, через 1 неделю и 3 недели после перевязки.Индекс объема крови был постоянно ниже у диабетических кроликов (▪) по сравнению с контролем (□). Данные представлены как средние значения ± SE.

РИС. 5.

Хемотаксический ответ моноцитов на градиент 10 нг / мл VEGF-A, 10 нг / мл MCP-1 и 10 ^-8 моль / л fMLP. Моноциты выделяли либо от диабетических (), либо от контрольных (□) кроликов. Данные представлены в виде медианы (жирная линия), 25–75 процентилей (прямоугольник) и 5–95 процентилей (усы).

Благодарности

Это исследование было частично поддержано Маастрихтским институтом сердечно-сосудистых исследований.

Благодарим Элин ван ден Бург за техническую помощь.

Сноски

Предварительно опубликовано на сайте http://diabetes.diabetesjournals.org 15 июля 2008 г.
Читатели могут использовать эту статью при условии, что произведение правильно процитировано, используется в образовательных целях, а не для получения прибыли, и если работа не изменена. Подробнее см. Http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/.
Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты страницы.Поэтому данная статья должна быть помечена как «реклама» в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.
- Принято 1 июля 2008 г.
- Получено 18 февраля 2008 г.
ДИАБЕТ

ССЫЛКИ

↵
Миеттинен Х., Лехто С., Саломаа В., Махонен М., Ниемела М., Хаффнер С.М., Пиорала К., Туомилехто Дж., Исследовательская группа регистра инфаркта миокарда FINMONICA: влияние диабета на смертность после первого инфаркта миокарда.Уход за диабетом 21: 69–75, 1998
↵
Prompers L, Huijberts M, Apelqvist J, Jude E, Piaggesi A, Bakker K, Edmonds M, Holstein P, Jirkovska A, Mauricio D, Tennvall GR, Reike H, Spraul M, Uccioli L, Urbancic V, Van Acker K , Ван Баал Дж., Ван Мерод Ф., Шапер Н.: Оптимальная организация медицинской помощи при диабетической стопе: введение в исследование Eurodiale. Int J Раны нижних конечностей 6: 11–17, 2007
↵
Schaper NC, Nabuurs-Franssen MH, Huijberts MS: Заболевания периферических сосудов и сахарный диабет 2 типа.Diabete Metab Res Rev 16 (Дополнение 1): S11 – S15, 2000
↵
Рагнарсон Теннвалл Дж., Апельквист Дж .: Медико-экономические последствия поражений диабетической стопы. Clin Infect Dis 39 (Приложение 2): S132 – S139, 2004
↵
Hoefer IE, van Royen N, Buschmann IR, Piek JJ, Schaper W. Временной ход артериогенеза после окклюзии бедренной артерии у кролика. Cardiovasc Res 49: 609–617, 2001
↵
Van Royen N, Piek JJ, Schaper W, Bode C, Buschmann I: Артериогенез: механизмы и модуляция развития коллатеральных артерий.J Nucl Cardiol 8: 687–693, 2001
↵
Buschmann I, Schaper W: Артериогенез против ангиогенеза: два механизма роста сосудов. Новости Physiol Sci 14: 121–125, 1999
↵
Poppa V, Miyashiro JK, Corson MA, Berk BC: эндотелиальная NO-синтаза увеличивается в регенерирующем эндотелии после оголения аорты крысы. Артериосклер Thromb Vasc Biol 18: 1312–1321, 1998
↵
Sessa WC: Семейство белков синтазы оксида азота.J Vasc Res 31: 131–143, 1994
↵
Ян Х.Т., Рен Дж., Лафлин М.Х., Терджунг Р.Л .: Предыдущие физические упражнения вызывают NO-зависимое увеличение коллатерального кровотока после острой артериальной окклюзии. Am J Physiol Heart Circ Physiol 282: h401 – h410, 2002
↵
Endemann DH, Schiffrin EL: Эндотелиальная дисфункция. J Am Soc Nephrol 15: 1983–1992, 2004
Schalkwijk CG, Stehouwer CD: Сосудистые осложнения при сахарном диабете: роль эндотелиальной дисфункции.Clin Sci ( Lond ) 109: 143–159, 2005
↵
Schaper NC: Ранний атерогенез при сахарном диабете. Diabet Med 13 (Приложение 1): S23 – S25, 1996
↵
Шольц Д., Ито В., Флеминг И., Дейндл Э, Зауэр А., Виснет М., Бусс Р., Шапер Дж., Шапер В. Ультраструктура и молекулярная гистология роста коллатеральных артерий задних конечностей кролика (артериогенез). Арка Вирхова 436: 257–270, 2000
↵
Segal MS, Shah R, Afzal A, Perrault CM, Chang K, Schuler A, Beem E, Shaw LC, Li Calzi S, Harrison JK, Tran-Son-Tay R, Grant MB: Изменения, вызванные цитоскелетом оксида азота, обращаются в обратную сторону дефект миграции эндотелиальных клеток-предшественников, связанный с диабетом.Диабет 55: 102–109, 2006
↵
Waltenberger J, Lange J, Kranz A: Хемотаксис моноцитов, индуцированный сосудистым эндотелиальным фактором роста A, ослаблен у пациентов с сахарным диабетом: потенциальный предиктор индивидуальной способности развивать коллатерали. Тираж 102: 185–190, 2000 г.
↵
McLennan SV, Kelly DJ, Schache M, Waltham M, Dy V, Langham RG, Yue DK, Gilbert RE: Конечные продукты гликозилирования уменьшают мезангиальные клетки MMP-7: роль в накоплении матрикса при диабетической нефропатии? Почки Int 72: 481–488, 2007
↵
Тамарат Р., Сильвестр Дж. С., Хуйбертс М., Бенессиано Дж., Эбрахимиан Т. Г., Дурье М., Вотье М. П., Вотье Дж. Л., Леви Б. И.: Блокада образования конечного продукта гликирования восстанавливает индуцированный ишемией ангиогенез у диабетических мышей.Proc Natl Acad Sci U S A 100: 8555–8560, 2003
↵
Heil M, Ziegelhoeffer T, Wagner S, Fernandez B, Helisch A, Martin S, Tribulova S, Kuziel WA, Bachmann G, Schaper W. Рост коллатеральной артерии (артериогенез) после экспериментальной окклюзии артерии нарушен у мышей, лишенных CC-хемокина рецептор-2. Circ Res 94: 671–677, 2004
Ито В.Д., Аррас М., Винклер Б., Шольц Д., Шапер Дж., Шапер В. Хемотаксический протеин-1 моноцитов увеличивает коллатеральную и периферическую проводимость после окклюзии бедренной артерии.Circ Res 80: 829–837, 1997
Pipp F, Heil M, Issbrucker K, Ziegelhoeffer T, Martin S, van den Heuvel J, Weich H, Fernandez B, Golomb G, Carmeliet P, Schaper W, Clauss M: VEGFR-1-селективный гомолог VEGF PlGF является артериогенным : данные о механизме, опосредованном моноцитами. Circ Res 92: 378–385, 2003
↵
van Royen N, Hoefer I, Buschmann I, Heil M, Kostin S, Deindl E, Vogel S, Korff T, Augustin H, Bode C, Piek JJ, Schaper W. Экзогенное применение трансформирующего фактора роста бета 1 стимулирует артериогенез в периферическое кровообращение.FASEB J 16: 432–434, 2002
↵
Epstein SE, Kornowski R, Fuchs S, Dvorak HF: Терапия ангиогенеза: среди шумихи игнорируемый потенциал серьезных побочных эффектов. Тираж 104: 115–119, 2001 г.
↵
Abaci A, Oguzhan A, Kahraman S, Eryol NK, Unal S, Arinc H, Ergin A: Влияние сахарного диабета на формирование коронарных коллатеральных сосудов. Тираж 99: 2239–2242, 1999 г.
De Vivo S, Palmer-Kazen U, Kalin B, Wahlberg E: Факторы риска плохого развития сопутствующих заболеваний при хромоте.Эндоваскулярная хирургия сосудов 39: 519–524, 2005
↵
Rivard A, Silver M, Chen D, Kearney M, Magner M, Приложение B, Peters K, Isner JM: Спасение связанных с диабетом нарушений ангиогенеза с помощью внутримышечной генной терапии адено-VEGF. Am J Pathol 154: 355–363, 1999
↵
de Lussanet QG, van Golde JC, Beets-Tan RG, de Haan MW, Zaar DV, Post MJ, Huijberts MS, Schaper NC, van Engelshoven JM, Backes WH: Магнитно-резонансная ангиография роста коллатеральных сосудов в бедренной артерии кролика модель лигирования.ЯМР Биомед 19: 77–83, 2006
↵
Ито В.Д., Аррас М., Шольц Д., Винклер Б., Хтун П., Шапер В.: Ангиогенез, но не рост коллатералей, связан с ишемией после окклюзии бедренной артерии. Am J Physiol 273: h2255 – h2265, 1997
↵
Longland CJ: Коллатеральное кровообращение в конечности. Postgrad Med J 29: 456–458, 1953
↵
Bushberg JT, Seibert JA, Leidholdt EM Jr, Boone JM: Дополнения к радиологии.В основах физики медицинской визуализации. 2-е изд. Филадельфия, Пенсильвания, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, стр. 321–323
↵
Leahy MJ, de Mul FF, Nilsson GE, Maniewski R: Принципы и практика лазерно-доплеровской перфузии. Technol Health Care 7: 143–162, 1999
↵
Левин Д.К .: Пути и функциональное значение коронарного коллатерального кровообращения. Тираж 50: 831–837, 1974
↵
Schaper W, Scholz D: Факторы, регулирующие артериогенез.Артериосклер Thromb Vasc Biol 23: 1143–1151, 2003
↵
Соренсен В.Р., Матизен Э.Р., Клаузен П., Фливбьерг А., Фельдт-Расмуссен Б. Нарушение функции сосудов во время кратковременного плохого гликемического контроля у пациентов с диабетом 1 типа. Diabet Med 22: 871–876, 2005
↵
Poredos P, Kek Ljubec A, Poredos P, Visnovic Poredos A: Предиктор эндотелиальной дисфункции структурных изменений артериальной стенки при диабете I типа. Int Angiol 25: 280–286, 2006
↵
Yu J, deMuinck ED, Zhuang Z, Drinane M, Kauser K, Rubanyi GM, Qian HS, Murata T, Escalante B, Sessa WC: эндотелиальная синтаза оксида азота имеет решающее значение для ишемического ремоделирования, рекрутирования стеновых клеток и резерва кровотока .Proc Natl Acad Sci U S A 102: 10999–11004, 2005
↵
Eitenmuller I, Volger O, Kluge A, Troidl K, Barancik M, Cai WJ, Heil M, Pipp F, Fischer S, Horrevoets AJ, Schmitz-Rixen T, Schaper W. Диапазон адаптации коллатеральных сосудов после бедренной артерии окклюзия. Circ Res 99: 656–662, 2006
↵
Pipp F, Boehm S, Cai WJ, Adili F, Ziegler B, Karanovic G, Ritter R, Balzer J, Scheler C, Schaper W., Schmitz-Rixen T. Повышенное напряжение сдвига жидкости усиливает постокклюзионный рост коллатеральных артерий и экспрессию генов в задняя конечность свиньи.Артериосклер Thromb Vasc Biol 24: 1664–1668, 2004
↵
Brownlee M: Биохимия и молекулярная клеточная биология диабетических осложнений. Nature 414: 813–820, 2001
↵
Varma S, Lal BK, Zheng R, Breslin JW, Saito S, Pappas PJ, Hobson RW II, Duran WN: Гипергликемия изменяет передачу сигналов PI3k и Akt и приводит к пролиферативной дисфункции эндотелиальных клеток. Am J Physiol Heart Circ Physiol 289: h2744 – h2751, 2005
↵
Waltenberger J: Дефекты передачи сигнала фактора роста в сердечно-сосудистой системе.Cardiovasc Res 65: 574–580, 2005
↵
Matsunaga T, Warltier DC, Weihrauch DW, Moniz M, Tessmer J, Chilian WM: индуцированный ишемией рост коронарных коллатералей зависит от фактора роста эндотелия сосудов и оксида азота. Circulation 102: 3098–3103, 2000

Влияние никотина на ремоделирование сердечно-сосудистой системы на мышиной модели системной гипертензии.

Влияние никотина на ремоделирование сердечно-сосудистой системы на мышиной модели системной гипертензии.Форма поиска

Обзор
Исследования
Личность
Дополнительная информация о документе
Показать все

Обзор

аннотация

Использование составов, содержащих только никотин, таких как трансдермальные пластыри, никотиновая жевательная резинка или электронные системы доставки никотина, увеличивается, поскольку они воспринимаются как более здоровые альтернативы традиционным сигаретам.К сожалению, имеется мало данных о влиянии изолированного никотина на ремоделирование миокарда и аорты, особенно с учетом факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия. Мы предположили, что никотин усугубит ремоделирование сердечно-сосудистой системы, вызванное лечением ангиотензином-II (Ang II). Подкожные осмотические мини-насосы имплантировали для введения мышам C57Bl / 6 Ang II, Nic, никотина плюс Ang II или физиологического раствора в течение 4 недель. Вес сердца увеличивался всеми видами лечения, с контролем

авторов

дата публикации

опубликовано в

Исследования

ключевых слов

Ангиотензин II
Животные
Аорта, грудной
Модели болезней, Животные
Гипертония
Инфузионные насосы
Мужчина
мышей
Мыши, инбредные C57BL
Никотин
Результат лечения
Ремоделирование желудочков

Идентификационный номер

Цифровой идентификатор объекта (DOI)

PubMed ID

Дополнительная информация о документе

стартовая страница

конечная страница

том

номер

(PDF) Ингибирование растворимой эпоксидгидролазы, защищенное от адвентициального ремоделирования, индуцированного ангиотензином II

www.nature.com/scientificreports/

НАУЧНЫЕ ОТЧЕТЫ | 7: 6926 | DOI: 10.1038 / s41598-017-07512-1

Ссылки

1. Che, Z. Q. et al. Стимулируемый ангиотензином II синтез коллагена в адвентициальных фибробластах аорты опосредуется фактором роста соединительной ткани

. Исследование гипертонии: официальный журнал Японского общества гипертонии 31, 1233–1240, DOI: 10.1291 / hypres.31.1233

(2008).

2. Cai, X. J. et al. Адипонектин ингибирует индуцированную липополисахаридом миграцию адвентициальных бробластов и переход к миобробластам по пути

Adipo1-AMP-iNOS.Молекулярная эндокринология 24, 218–228, DOI: 10.1210 / me.2009-0128 (2010).

3. Li, Y. et al. Гены, стимулированные клеточным репрессором E1A, контролируют переключение фенотипа адвентициальных «бробластов» путем блокирования активации p38MAP

. Атеросклероз 225, 304–314, DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2012.08.015 (2012).

4. Abraham, F., Sacerdoti, F., De Leon, ., Gentile, T. и Canellada, A. Ангиотензин II активирует сигнальный путь кальциневрина / NFAT

и индуцирует экспрессию циклооксигеназы-2 в стромальном элементе эндометрия крысы. клетки.PloS one 7, e37750, DOI: 10.1371 / journal.pone.0037750

(2012).

5. Chen, Q.Q. et al. Электрическая стимуляция поля вызывает пролиферацию сердечных фибробластов по пути кальциневрин-NFAT.

Канадский журнал физиологии и фармакологии 90, 1611–1622, DOI: 10.1139 / y2012-133 (2012).

6. Bourajjaj, M. et al. NFATc2 является необходимым медиатором кальциневрин-зависимой гипертрофии сердца и сердечной недостаточности. Журнал

биологической химии 283, 22295–22303, DOI: 10.1074 / jbc.M801296200 (2008).

7. Graef, I. A., Chen, F., Chen, L., L.uo, A. & Crabtree, G.. Сигналы, передаваемые Ca (2 +) / кальциневрин и NFATc3 / c4, формируют развивающуюся сосудистую сеть

. Cell 105, 863–875 (2001).

8. de Frutos, S., Spangler,., Alo, D. & Bosc, L. V. NFATc3 опосредует индуцированное хронической гипоксией ремоделирование легочной артерии с повышающей регуляцией альфа-актина

. Журнал биологической химии 282, 15081–15089, DOI: 10.1074 / jbc.M702679200 (2007 г.).

9. Bierer,. и другие. NFATc3 необходим для лечения хронической гипоксии, вызванной легочной гипертензией, у взрослых и новорожденных мышей. Американский физиологический журнал

. Клеточная и молекулярная физиология легких 301, L872–880, DOI: 10.1152 / ajplung.00405.2010 (2011).

10. Nieves-Cintron, M., Amberg, GC, Nichols, CB, Molentin, JD & Santana, LF Активация NFATc3 подавляет бета1

субъединицу большой проводимости, активируемые кальцием  + каналы в гладкая мускулатура артерий и способствует гипертонической болезни.e

Журнал биологической химии 282, 3231–3240, DOI: 10.1074 / jbc.M608822200 (2007).

11. Xu, X., Zhang, X. A. & Wang, D. W. О роли эпоксигеназ и метаболитов CYP450, эпоксиэйкозатриеновых кислот в сердечно-сосудистых

и злокачественных заболеваниях. Расширенные обзоры доставки лекарств 63, 597–609, DOI: 10.1016 / j.addr.2011.03.006 (2011).

12. Ai, D. et al. Растворимая эпоксидгидролаза играет важную роль в гипертрофии сердца, вызванной ангиотензином II.Слушания

Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 106, 564–569, DOI: 10.1073 / pnas.0811022106 (2009).

13. Davis, B. B. et al. Ингибиторы растворимой эпоксидгидролазы ослабляют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Слушания

Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 99, 2222–2227, DOI: 10.1073 / pnas.261710799 (2002).

14. Simpins, A. N. et al. Ингибирование растворимой эпоксидгидролазы модулирует ремоделирование сосудов.Американский журнал физиологии. Сердце

и физиология кровообращения 298, H795–806, DOI: 10.1152 / ajpheart.00543.2009 (2010).

15. Ma, B. et al. Специфическая для сердца сверхэкспрессия CYP2J2 ослабляет диабетическую кардиомиопатию у самцов мышей с диабетом

, индуцированных стрептозотоцином. Эндокринология 154, 2843–2856, DOI: 10.1210 / en.2012-2166 (2013).

16. Zhou, C. et al. EET, производные CYP2J2, ослабляют адвентициальное моделирование, индуцированное ангиотензином II, посредством индуцированного воспалительного ответа

.Клеточная физиология и биохимия: международный журнал экспериментальной клеточной физиологии, биохимии и фармакологии

39, 721–739, DOI: 10.1159 / 000445663 (2016).

17. Herum, . M. et al. Передача сигналов Syndecan-4 через NFAT регулирует продукцию внеклеточного матрикса и дифференцировку сердечных миофибробластов

в ответ на механический стресс. Журнал молекулярной и клеточной кардиологии 54, 73–81, DOI: 10.1016 / j.

yjmcc.2012.11.006 (2013).

18.MacDonnell, S. M. et al. CaMII негативно регулирует передачу сигналов кальциневрин-NFAT в сердечных миоцитах. Исследование обращения 105,

316–325, DOI: 10.1161 / CICESAHA.109.194035 (2009).

19. Майелларо, . И Тейлор, В. . Роль адвентиции в воспалении сосудов. Сердечно-сосудистые исследования 75, 640–648, DOI: 10.1016 / j.

кардиоресурсов 2007.06.023 (2007).

20. Цзинь, X., Фу, Г. X., Ли, X. Д., Чжу, Д. Л. и Гао, П. Дж. Экспрессия и функция остеопонтина в адвентициальных абробластах сосудов и

патологическое ремоделирование сосудов.PloS one 6, e23558, DOI: 10.1371 / journal.pone.0023558 (2011).

21. Fen g, W. et al. EET и CYP2J2 ингибируют TNF-альфа-индуцированный апоптоз в эндотелиальных клетках легочной артерии и индуцированную TGF-beta1-

миграцию в гладкомышечных клетках легочной артерии. Международный журнал молекулярной медицины 32, 685–693, DOI: 10.3892 /

ijmm.2013.1435 (2013).

22. Z h o u, Y. et al. Растворимый ингибитор эпоксидгидролазы 1-трифторметоксифенил-3- (1-пропионилпиперидин-4-ил) мочевина ослабляет

индуцированный блеомицином легочный фиброз у мышей.Исследования клеток и тканей 363, 399–409, DOI: 10.1007 / s00441-015-2262-0 (2016).

23. Sir ish, P. et al. Уникальное понимание механизмов положительного воздействия растворимых ингибиторов эпоксидгидролазы в профилактике сердечного фиброза

. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 110, 5618–5623, DOI: 10.1073 /

pnas.1221972110 (2013).

24. Zhang, B. et al. Запасное поступление Ca2 + (SOCE) способствует индуцированному ангиотензином II сердечному фиброзу сердечных фибробластов.

Журнал фармакологических наук 132, 171–180, DOI: 10.1016 / j.jphs.2016.05.008 (2016).

25. Yin, Z. et al. Аспирин ослабляет индуцированную ангиотензином II гипертрофию кардиомиоцитов, ингибируя сигнальный путь Ca (2 +) / кальциневрин-NFAT

. Сердечно-сосудистая терапия 34, 21–29, DOI: 10.1111 / 1755-5922.12164 (2016).

26. Ан, С. Дж., Бойд, Э., Ван, Й., Цю, X. и Ван, Х. Д. Экспрессия эндотелина-1 в адвентициальных фибробластах сосудов. Американский журнал физиологии

.Сердце и физиология кровообращения 290, H700–708, DOI: 10.1152 / ajpheart.00326.2005 (2006).

27. Neef, S. et al. CaMII-зависимый диастолический S Ca2 + лист и повышенный диастолический уровень Ca2 + в миокарде правого предсердия пациентов

с фибрилляцией предсердий. Исследование обращения 106, 1134–1144, DOI: 10.1161 / CICESAHA.109.203836 (2010).

Выражение признательности

Эта работа была поддержана финансовыми средствами Китайского фонда естественных наук (NSFC) (№№ 31130031

и 81471021).

Вклад авторов

Чи Чжоу задумал и разработал эксперименты, провел эксперименты, проанализировал данные и написал

рукопись. Цзинь Хуан проанализировал данные и написал рукопись. Цин Ли и Цзяли Не провели эксперименты

. Сичжэнь Сюй и Дао Вэнь Ван разработали и разработали эксперименты, просмотрели и отредактировали рукопись

. Все авторы прочитали и одобрили итоговую рукопись.

Дополнительная информация

Дополнительная информация прилагается к этому документу по адресу doi: 10.1038 / s41598-017-07512-1

Работы по исправлению автострады 57/60 должны начаться на 2 года раньше графика — Daily Bulletin

Участок протяженностью 2,5 мили, где соединяются автострады 57 и 60 — кошмар шоссе оценили худший грузовик узкое место в Калифорнии — рекомендуется получить 218 миллионов долларов из налоговых фондов на бензин для расширения и перестройки, заявили государственные и местные власти в понедельник, 16 ноября.

Дополнительные доллары в сочетании со средствами Меры M от Управления городского транспорта округа Лос-Анджелес завершают финансирование проекта стоимостью 420 миллионов долларов, что позволяет начать строительство на два года раньше запланированного срока.

«Это огромная победа для региона и для Калифорнии — возможность полностью профинансировать этот проект», — сказал Пол Хаблер, директор по связям с правительством и общественностью Совета правительств долины Сан-Габриэль.

SGVCOG и LA Metro, два агентства, отвечающих за проект, больше не должны будут ждать до 2024 года. Вместо этого в 2022 году поступит государственное финансирование SB1 или налог на газ, согласно официальным сообщениям государственных транспортных ведомств.

«57/60 Confluence Project» получил самую большую награду из 28 проектов на общую сумму 1 доллар США.В понедельник Комиссия по транспорту Калифорнии объявила о 36 миллиардах долларов в рамках своей «Программы улучшения торговых коридоров». Ожидается, что комиссия утвердит список рекомендованных проектов на двухдневном заседании 2-3 декабря.

На плохо спроектированном участке две автострады превращаются в одну в Даймонд-Баре, на границе округов Лос-Анджелес, Ориндж и Сан-Бернардино.Около 350 000 автомобилистов в день должны пересекать полосы движения, чтобы соединиться с шоссе 60 на восток или запад или шоссе 57 на север или юг, включая грузовики, перевозящие товары из портов во Внутреннюю Империю, долину Сан-Габриэль и округ Ориндж.

Обрывы с полосы движения и опасные переплетения приводят к смешению пассажиров и грузовиков, что делает перекресток 57/60 вторым по величине местом происшествий с грузовиками в Южной Калифорнии, при этом количество столкновений, связанных с грузовиками, на 50% превышает средний показатель по штату, согласно данным из Калифорнии. Дорожный патруль.

Участок 57/60 также признан Американским институтом транспортных исследований самым узким местом для грузовиков на западе США. По словам Хублера, рейтинг некоммерческой организации основан на низкой скорости и большом объеме трафика.

В рамках проекта будут добавлены съезды на запад к Гранд-авеню в районе Даймонд-Бар и вспомогательная полоса движения на запад к шоссе 60.