Михаил шапошников дизайнер отзывы: Михаил Шапошников | Hot Walls — отзывы, фото проектов, сайт, Дизайнеры интерьера, Екатеринбург, RU

Наша мебель в проектах в Екатеринбурге — Салон мебели и декора FULL HOUSE

Проект дизайнера Ксении Хмелевской

Проект дизайнера Ксении Хмелевской

Проект дизайнера Ксении Хмелевской.

Проект загородного дома, дизайнер Виктория-Джессика Круглова (Скопчевская)

Проект загородного дома, дизайнер Виктория-Джессика Круглова (Скопчевская)

Реализованный проект просторного загородного дома в Подмосковье.
Центром гостиной зоны стали изготовленный на заказ модульный диван LOUNGE и электрический камин с порталом.

Студия интерьера ВИД, под руководством Зеленчук Анастасии и Аллы Гарро

Студия интерьера ВИД, под руководством Зеленчук Анастасии и Аллы Гарро

Городская квартира со сдержанной цветовой гаммой в классическом стиле, для которой изготовлены на заказ стулья MAXWELL, барные стулья OSCAR, кровать ENZO и компактная банкетка индивидуальной разработки.

Проект дизайнера Черновой Татьяны

Проект дизайнера Черновой Татьяны

С дизайнером Черновой Татьяной  обустроили квартиру в стиле «Американская классика». Для реализации проекта были изготовлены кровать TIFFANY, диван THOMPSON, раздвижной обеденный стол и стулья OSCAR.

Проект дизайнера Зимней Марии

Проект дизайнера Зимней Марии

Клиника Данищука.

Для клиники Данищука г. Москва мы изготовили на заказ два дивана SAVOY, кресло COOPER. Так же ярким акцентом в зоне  ожидания стало наше освещение- подвесная люстра.

Проект дизайнера интерьера Елены Мокрецовой

Проект дизайнера интерьера Елены Мокрецовой

Квартира площадью 110 квадратных метров. Белоснежный интерьер с элементами разных стилей — ар-деко, легкой классики и современных ноток. Диван, стулья, кровать и настольные светильники FULL HOUSE.

Проект дизайнера Людмилы Марбах

Проект дизайнера Людмилы Марбах

Главным акцентом  в гостиной  является наш модульный диван GRAND SOHO. Благодаря  лаконичным формам  этот диван  очень  универсальный  и подходит  для большинства интерьерных стилей.

Проект Марины Куперштейн

Проект Марины Куперштейн

Проект — Дали Красок.

Общая площадь составляет 300 квадратных метров. Белый голубой и бирюзовые цвета создали ощущение воздуха, визуально «раздвинули» пространство.

Проект дизайнера интерьера Анастасии Смышляевой

Проект дизайнера интерьера Анастасии Смышляевой

Двухуровневая квартира-студия в Екатеринбурге площадью 74 м² принадлежит Евгении Зиновьевой, работающей в сфере красоты — визажистом.

Проект дизайнера Марии Наумовой

Проект дизайнера Марии Наумовой

Проект дизайнера Марии Наумовой.

Шоу-рум одежды дизайнера Юлии Скалатской

Шоу-рум одежды дизайнера Юлии Скалатской

Шоу-рум одежды дизайнера Юлии Скалатской.

Проект Евдокимовой Анны и Дудоровой Ларисы

Проект Евдокимовой Анны и Дудоровой Ларисы

Квартира в Екатеринбурге.
Проект Дизайн-студии Гризайль.

Архитектор Евдокимова Анна и дизайнер Дудорова Лариса.

Проект Светланы Поповой

Проект Светланы Поповой

Квартира в современном стиле в Клубном Доме ТИХВИНЪ.

Дизайн интерьера —  Светлана Попова, студия интерьерного дизайна АРХи-Z.

Проект Дмитрия Дулисова

Проект Дмитрия Дулисова

Отель РЕНОМЕ г. Екатеринбург.

Дизайнер интерьера — Дмитрий Дулисов (Дизайн-студия Dulisovdesign).

Проект Анастасии Смышляевой

Проект Анастасии Смышляевой

Beauty boutique WEL’S.

Проект дизайнера Михаила Шапошникова

Проект дизайнера Михаила Шапошникова

Городская квартира в самом центре Екатеринбурга, площадью 130 кв.м.

Дизайн интерьера — Михаил Шапошников, Студия дизайна Hot Walls.

Проект Павла Стратан и Елены Мокрецовой

Проект Павла Стратан и Елены Мокрецовой

Авторы проекта — архитектор и дизайнер Павел Стратан, дизайнер Елена Мокрецова.

Проект Юлии Шевелевой

Проект Юлии Шевелевой

3-х комнатная квартира в Екатеринбурге.

Проект Ксении и Ульяны Ерлаковых

Проект Ксении и Ульяны Ерлаковых

Бар Дэдди в Екатеринбурге, площадью 110 кв.м., в индустриальном стиле, с  намеком на эпоху 60-70 х годов прошлого века.

Проект Бакулиной Оксаны

Проект Бакулиной Оксаны

Двухуровневая квартира выходного дня. Основной акцент — трехмерный витраж, выполненный в сочетании техник: тиффани, рельефно-пескоструйной и фьюзинга. Выдержанная черно-белая гамма и спальня в жемчужных тонах.

 

Сагалов Игорь — LiveJournal

За 2017 год наша компания «Сагалов сотоварищи» провела более 50 семинаров для архитекторов и дизайнеров в разных городах России. Мы поработали со многими замечательными,интересными спикерами и открыли для себя множество интересных собеседников, бизнес-тренеров,лекторов.

Что приятно поразило и кто произвел самое неожиданное впечатление?

Екатерина Куссмауль , Ростов. Юрист, специализирующийся на работе с архитекторами.
В бизнес-среде все привыкли,что семинар или лекция- это прелюдия к прямым продажам инфопродукта лектора. Катерина же ,наоборот, охотно и с радостью дарила огромный перечень разработанных ею документов,договоров всем участникам семинара.
Было очень приятно-это на 100% совпадает с нашей философией ведения дел и подбора спикеров для семинара для архитекторов и семинара для дизайнеров интерьера.

Диана Балашова, дизайнер,тв-звезда. При том,что Диана выступает много и часто в самых разных городах страны-приятно поражает ее умение найти нужный тон для разговора с аудиторией.Много позитива, открытость, искреннее обсуждение самых непростых проблем в работе дизайнера.Сколько бы ни работал-продолжаю получать удовольствие.

Михаил Шапошников #mishades дизайнер интерьера. Молодое поколение, свои подходы, своя аудитория фанатов и совершенно особое обаяние. С чем-то хочется поспорить, что то в выступлениях Михаила однозначно очень нравится. В любом случае,нельзя отрицать,что youtube-звезды будут оказывать все большее влияние на формирование взглядов в дизайнерской среде. И честный разговор в офф-лайне на эти темы- только развивает аудиторию. А еще- очень правильные житейские вещи говорит Михаил о работе, об отношении к деньгам, о взаимодействии с заказчиком, о женщине и работе -и это очень приятно и здорово.
Семинары для архитекторов в Казани, семинары для архитекторов в Уфе, семинары для архитекторов в Самаре , семинары для дизайнеров интерьера в Самаре, семинары для дизайнеров интерьера в Уфе, семинары для дизайнеров интерьера в Казани, работы с архитекторами,круглые столы для дизайнеров, лекции для дизайнеров — это наша специализация. Приходится много работать с самыми разными спикерами и всегда радуешься. когда видишь новые сильные стороны, неожиданные, позитивные подходы к работе.Это,увы, не норма,есть( случаются, увы) негативные примеры ,но хочется выделять самое лучшее и интересное.

Кроме Pinterest. 20 полезных ссылок для дизайнера интерьеров.

Настоящая Политика конфиденциальности персональных данных (далее – Политика конфиденциальности) действует в отношении всей информации, которую сайт ООО «Сферон»

, (далее – Сайт) расположенный на доменном имени www.sferon.ru(а также его субдоменах), может получить о Пользователе во время использования сайта www.sferon.ru (а также его субдоменов), его программ и его продуктов.

1. Определение терминов

1.1 В настоящей Политике конфиденциальности используются следующие термины:

1.1.1. «Администрация сайта» (далее – Администрация) – уполномоченные сотрудники на управление сайтом ООО «Сферон», действующие от имени ООО «Сферон», которые организуют и (или) осуществляют обработку персональных данных, а также определяет цели обработки персональных данных, состав персональных данных, подлежащих обработке, действия (операции), совершаемые с персональными данными.

1.1.2. «Персональные данные» — любая информация, относящаяся к прямо или косвенно определенному, или определяемому физическому лицу (субъекту персональных данных).

1.1.3. «Обработка персональных данных» — любое действие (операция) или совокупность действий (операций), совершаемых с использованием средств автоматизации или без использования таких средств с персональными данными, включая сбор, запись, систематизацию, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передачу (распространение, предоставление, доступ), обезличивание, блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

1.1.4. «Конфиденциальность персональных данных» — обязательное для соблюдения Оператором или иным получившим доступ к персональным данным лицом требование не допускать их распространения без согласия субъекта персональных данных или наличия иного законного основания.

1.1.5. «Сайт ООО «Сферон»» — это совокупность связанных между собой веб-страниц, размещенных в сети Интернет по уникальному адресу (URL): www.

sferon.ru, а также его субдоменах.

1.1.6. «Субдомены» — это страницы или совокупность страниц, расположенные на доменах третьего уровня, принадлежащие сайту ООО «Сферон», а также другие временные страницы, внизу который указана контактная информация Администрации

1.1.5. «Пользователь сайта ООО «Сферон» » (далее Пользователь) – лицо, имеющее доступ к сайту ООО «Сферон», посредством сети Интернет и использующее информацию, материалы и продукты сайта ООО «Сферон».

1.1.7. «Cookies» — небольшой фрагмент данных, отправленный веб-сервером и хранимый на компьютере пользователя, который веб-клиент или веб-браузер каждый раз пересылает веб-серверу в HTTP-запросе при попытке открыть страницу соответствующего сайта.

1.1.8. «IP-адрес» — уникальный сетевой адрес узла в компьютерной сети, через который Пользователь получает доступ на Сайт.

1.1.9. «Товар » — продукт, который Пользователь заказывает на сайте и оплачивает через платёжные системы.

2. Общие положения

2.1. Использование сайта ООО «Сферон» Пользователем означает согласие с настоящей Политикой конфиденциальности и условиями обработки персональных данных Пользователя.

2.2. В случае несогласия с условиями Политики конфиденциальности Пользователь должен прекратить использование сайта ООО «Сферон» .

2.3. Настоящая Политика конфиденциальности применяется к сайту ООО «Сферон». Сайт не контролирует и не несет ответственность за сайты третьих лиц, на которые Пользователь может перейти по ссылкам, доступным на сайте ООО «Сферон».

2.4. Администрация не проверяет достоверность персональных данных, предоставляемых Пользователем.

3. Предмет политики конфиденциальности

3.1. Настоящая Политика конфиденциальности устанавливает обязательства Администрации по неразглашению и обеспечению режима защиты конфиденциальности персональных данных, которые Пользователь предоставляет по запросу Администрации при регистрации на сайте ООО «Сферон», при подписке на информационную e-mail рассылку или при оформлении заказа.

3.2. Персональные данные, разрешённые к обработке в рамках настоящей Политики конфиденциальности, предоставляются Пользователем путём заполнения форм на сайте ООО «Сферон» и включают в себя следующую информацию:
3.2.1. фамилию, имя, отчество Пользователя;
3.2.2. контактный телефон Пользователя;
3.2.3. адрес электронной почты (e-mail)
3.2.4. место жительство Пользователя (при необходимости)
3.2.5. адрес доставки Товара (при необходимости) 3.2.6. фотографию (при необходимости).

3.3. Сайт защищает Данные, которые автоматически передаются при посещении страниц:
— IP адрес;
— информация из cookies;
— информация о браузере
— время доступа;
— реферер (адрес предыдущей страницы).

3.3.1. Отключение cookies может повлечь невозможность доступа к частям сайта , требующим авторизации.

3.3.2. Сайт осуществляет сбор статистики об IP-адресах своих посетителей. Данная информация используется с целью предотвращения, выявления и решения технических проблем.

3.4. Любая иная персональная информация неоговоренная выше (история посещения, используемые браузеры, операционные системы и т.д.) подлежит надежному хранению и нераспространению, за исключением случаев, предусмотренных в п.п. 5.2. и 5.3. настоящей Политики конфиденциальности.

4. Цели сбора персональной информации пользователя

4.1. Персональные данные Пользователя Администрация может использовать в целях:
4.1.1. Идентификации Пользователя, зарегистрированного на сайте ООО «Сферон» для его дальнейшей авторизации, оформления заказа и других действий.
4.1.2. Предоставления Пользователю доступа к персонализированным данным сайта ООО «Сферон».
4.1.3. Установления с Пользователем обратной связи, включая направление уведомлений, запросов, касающихся использования сайта ООО «Сферон», оказания услуг и обработки запросов и заявок от Пользователя.
4.1.4. Определения места нахождения Пользователя для обеспечения безопасности, предотвращения мошенничества.
4. 1.5. Подтверждения достоверности и полноты персональных данных, предоставленных Пользователем.
4.1.6. Создания учетной записи для использования частей сайта ООО «Сферон», если Пользователь дал согласие на создание учетной записи.
4.1.7. Уведомления Пользователя по электронной почте.
4.1.8. Предоставления Пользователю эффективной технической поддержки при возникновении проблем, связанных с использованием сайта ООО «Сферон».
4.1.9. Предоставления Пользователю с его согласия специальных предложений, информации о ценах, новостной рассылки и иных сведений от имени сайта ООО «Сферон».
4.1.10. Осуществления рекламной деятельности с согласия Пользователя.

5. Способы и сроки обработки персональной информации

5.1. Обработка персональных данных Пользователя осуществляется без ограничения срока, любым законным способом, в том числе в информационных системах персональных данных с использованием средств автоматизации или без использования таких средств.

5.2. Пользователь соглашается с тем, что Администрация вправе передавать персональные данные третьим лицам, в частности, курьерским службам, организациями почтовой связи (в том числе электронной), операторам электросвязи, исключительно в целях выполнения заказа Пользователя, оформленного на сайте ООО «Сферон», включая доставку Товара, документации или e-mail сообщений.

5.3. Персональные данные Пользователя могут быть переданы уполномоченным органам государственной власти Российской Федерации только по основаниям и в порядке, установленным законодательством Российской Федерации.

5.4. При утрате или разглашении персональных данных Администрация вправе не информировать Пользователя об утрате или разглашении персональных данных.

5.5. Администрация принимает необходимые организационные и технические меры для защиты персональной информации Пользователя от неправомерного или случайного доступа, уничтожения, изменения, блокирования, копирования, распространения, а также от иных неправомерных действий третьих лиц.

5.6. Администрация совместно с Пользователем принимает все необходимые меры по предотвращению убытков или иных отрицательных последствий, вызванных утратой или разглашением персональных данных Пользователя.

6. Права и обязанности сторон

6.1. Пользователь вправе:

6.1.1. Принимать свободное решение о предоставлении своих персональных данных, необходимых для использования сайта ООО «Сферон», и давать согласие на их обработку.

6.1.2. Обновить, дополнить предоставленную информацию о персональных данных в случае изменения данной информации.

6.1.3. Пользователь имеет право на получение у Администрации информации, касающейся обработки его персональных данных, если такое право не ограничено в соответствии с федеральными законами. Пользователь вправе требовать от Администрации уточнения его персональных данных, их блокирования или уничтожения в случае, если персональные данные являются неполными, устаревшими, неточными, незаконно полученными или не являются необходимыми для заявленной цели обработки, а также принимать предусмотренные законом меры по защите своих прав.

6.2. Администрация обязана:

6.2.1. Использовать полученную информацию исключительно для целей, указанных в п. 4 настоящей Политики конфиденциальности.

6.2.2. Обеспечить хранение конфиденциальной информации в тайне, не разглашать без предварительного письменного разрешения Пользователя, а также не осуществлять продажу, обмен, опубликование, либо разглашение иными возможными способами переданных персональных данных Пользователя, за исключением п. п. 5.2 и 5.3. настоящей Политики Конфиденциальности.

6.2.3. Принимать меры предосторожности для защиты конфиденциальности персональных данных Пользователя согласно порядку, обычно используемого для защиты такого рода информации в существующем деловом обороте.

6.2.4. Осуществить блокирование персональных данных, относящихся к соответствующему Пользователю, с момента обращения или запроса Пользователя, или его законного представителя либо уполномоченного органа по защите прав субъектов персональных данных на период проверки, в случае выявления недостоверных персональных данных или неправомерных действий.

7. Ответственность сторон

7.1. Администрация, не исполнившая свои обязательства, несёт ответственность за убытки, понесённые Пользователем в связи с неправомерным использованием персональных данных, в соответствии с законодательством Российской Федерации, за исключением случаев, предусмотренных п.п. 5.2., 5.3. и 7.2. настоящей Политики Конфиденциальности.

7. 2. В случае утраты или разглашения Конфиденциальной информации Администрация не несёт ответственность, если данная конфиденциальная информация:
7.2.1. Стала публичным достоянием до её утраты или разглашения.
7.2.2. Была получена от третьей стороны до момента её получения Администрацией Ресурса.
7.2.3. Была разглашена с согласия Пользователя.

7.3. Пользователь несет полную ответственность за соблюдение требований законодательства РФ, в том числе законов о рекламе, о защите авторских и смежных прав, об охране товарных знаков и знаков обслуживания, но не ограничиваясь перечисленным, включая полную ответственность за содержание и форму материалов.

7.4. Пользователь признает, что ответственность за любую информацию (в том числе, но не ограничиваясь: файлы с данными, тексты и т. д.), к которой он может иметь доступ как к части сайта ООО «Сферон», несет лицо, предоставившее такую информацию.

7.5. Пользователь соглашается, что информация, предоставленная ему как часть сайта ООО «Сферон», может являться объектом интеллектуальной собственности, права на который защищены и принадлежат другим Пользователям, партнерам или рекламодателям, которые размещают такую информацию на сайте ООО «Сферон».
Пользователь не вправе вносить изменения, передавать в аренду, передавать на условиях займа, продавать, распространять или создавать производные работы на основе такого Содержания (полностью или в части), за исключением случаев, когда такие действия были письменно прямо разрешены собственниками такого Содержания в соответствии с условиями отдельного соглашения.

7.6. В отношение текстовых материалов (статей, публикаций, находящихся в свободном публичном доступе на сайте ООО «Сферон») допускается их распространение при условии, что будет дана ссылка на Сайт.

7.7. Администрация не несет ответственности перед Пользователем за любой убыток или ущерб, понесенный Пользователем в результате удаления, сбоя или невозможности сохранения какого-либо Содержания и иных коммуникационных данных, содержащихся на сайте ООО «Сферон» или передаваемых через него.

7.8. Администрация не несет ответственности за любые прямые или косвенные убытки, произошедшие из-за: использования либо невозможности использования сайта, либо отдельных сервисов; несанкционированного доступа к коммуникациям Пользователя; заявления или поведение любого третьего лица на сайте.

7.9. Администрация не несет ответственность за какую-либо информацию, размещенную пользователем на сайте ООО «Сферон», включая, но не ограничиваясь: информацию, защищенную авторским правом, без прямого согласия владельца авторского права.

8. Разрешение споров

8.1. До обращения в суд с иском по спорам, возникающим из отношений между Пользователем и Администрацией, обязательным является предъявление претензии (письменного предложения или предложения в электронном виде о добровольном урегулировании спора).

8.2. Получатель претензии в течение 30 календарных дней со дня получения претензии, письменно или в электронном виде уведомляет заявителя претензии о результатах рассмотрения претензии.

8.3. При не достижении соглашения спор будет передан на рассмотрение Арбитражного суда г. Москва.

8.4. К настоящей Политике конфиденциальности и отношениям между Пользователем и Администрацией применяется действующее законодательство Российской Федерации.

9. Дополнительные условия

9.1. Администрация вправе вносить изменения в настоящую Политику конфиденциальности без согласия Пользователя.

9.2. Новая Политика конфиденциальности вступает в силу с момента ее размещения на сайте ООО «Сферон», если иное не предусмотрено новой редакцией Политики конфиденциальности.

9.3. Все предложения или вопросы касательно настоящей Политики конфиденциальности следует сообщать по адресу: [email protected]

9.4. Действующая Политика конфиденциальности размещена на странице по адресу https://www.sferon.ru/politika/

Обновлено: 10 Мая 2018 года

г. Москва, ООО «Сферон»

Студии дизайна Москва — адреса, контакты, отзывы и рейтинг

access_time Время работы: пн-пт 10:00–19:00

link https://designmira.ru/

html»>link https://designmira.ru/portfolio/dizajn-detskoj-komnaty.html

link https://designmira.ru/portfolio/dizajn-gostinoj.html

link https://designmira.ru/portfolio/dizajn-interera-kvartir.html

link https://designmira.ru/portfolio/dizajn-kabineta.html

link https://designmira.ru/portfolio/dizajn-kottedzhej.html

link https://designmira.ru/portfolio/dizajn-kukhni.html

ru/portfolio/dizajn-kvartir.html»>link https://designmira.ru/portfolio/dizajn-kvartir.html

link https://designmira.ru/portfolio/dizajn-prikhozhej.html

link https://designmira.ru/portfolio/dizajn-sanuzlov.html

link https://designmira.ru/portfolio/dizajn-spalni.html

link https://designmira.ru/portfolio/interer-zagorodnogo-doma.html

link https://designmira.ru/portfolio/vse-proekty.html

ru/uslugi/avtorskij-nadzor.html»>link https://designmira.ru/uslugi/avtorskij-nadzor.html

link https://designmira.ru/uslugi/virtualnyj-tur.html

Разработка критериев оценки геропротекторов как ключевой этап перевода в клинику

Aging Cell. 2016 июн; 15 (3): 407–415.

, ^{1 , 2 , 3} , ³ , ^{3 , 4} , ² , ¹ , ⁵ , ^{2 , 6 , 7} и ⁸

Алексей Москалев

¹ Институт молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН, Москва, 119991, Россия

² Институт биологии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар, 167982, Россия

³ Московский физико-технический институт, 141700, Долгопрудный, Россия

Елизавета Чернягина

³ Московский физико-технический институт, Долгопрудный, 141700, Россия

Василий Цветков

^{Московский институт физико-технических наук, Долгопрудный, 141700, Россия}

⁴ Научно-исследовательский институт трансляционной медицины, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, 117997, Россия

Александр Фединцев

² Институт биологии Коми НЦ УрО РАН, г. Сыктывкар, 167982, Россия 900 03

Михаил Шапошников

¹ Институт молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН, Москва, 119991, Россия

Вячеслав Крутько

⁵ Институт системного анализа РАН, Москва, 117312, Россия

Алексей Жаворонков

² Институт биологии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар, 167982, Россия

⁶ Д.Рогачев FRC Центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Samory Machela 1, Moscow, 117997, Russia

⁷ The Biogerontology Research Foundation, 2354 Chynoweth House, Trevissome Park, Blackwater, Truro, Cornwall, TR4 8UN, UK

Brian К. Кеннеди

⁸ Buck Institute for Research on Aging, Novato, CA, 94945, USA

¹ Институт молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН, Москва, 119991, Россия

² Институт Биология Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар, 167982, Россия

³ Московский физико-технический институт, Долгопрудный, 141700, Россия

⁴ Научно-исследовательский институт трансляционной медицины, Пирогов Россия Национальный исследовательский медицинский университет, Москва, 117997, Россия

⁵ Институт системного анализа РАН, Москва , 117312, Россия

⁶ D. Рогачев FRC Центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Samory Machela 1, Moscow, 117997, Russia

⁷ The Biogerontology Research Foundation, 2354 Chynoweth House, Trevissome Park, Blackwater, Truro, Cornwall, TR4 8UN, UK

⁸ Buck Institute for Research on Aging, Novato, CA, 94945, USA

Автор, ответственный за переписку. ^* Адрес для переписки
Д-р Алексей Москалев, Лаборатория молекулярной радиобиологии и геронтологии, Институт биологии Коми НЦ РАН, ул. Коммунистическая.28, Сыктывкар 167982, Россия. Тел .: + 7‐8212‐312‐894; факс: + 7‐8212‐240‐163; e-mail: ur.csimok.bi@velaksoma,
Д-р Брайан К. Кеннеди, Институт исследований старения Бака, Новато, Калифорния 94945, США. Тел .: + 1‐415‐209‐2040; факс: + 1‐415‐899‐1810; e-mail: gro.etutitsnikcub@ydennekb,
Copyright © 2016 Авторы. Aging Cell , опубликованная Анатомическим обществом и John Wiley & Sons Ltd. Это статья в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы . Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Дополнительные материалы

Таблица S1 Сводная информация о влиянии фармакологических геропротекторов на продолжительность жизни, продолжительность жизни и потенциальных побочных эффектах, упорядоченная на основе эволюционного сохранения эффектов продолжительности жизни в различных моделях.

GUID: E55B3CF2-2F2C-4854-A8C1-DAE6B26A5C7D

Резюме

В ближайшие десятилетия массовый сдвиг в стареющем сегменте населения будет иметь серьезные социальные и экономические последствия во всем мире.Один из способов компенсировать это увеличение — ускорить разработку геропротекторов, веществ, замедляющих старение, восстанавливающих возрастные повреждения и продлевающих продолжительность здоровой жизни или здоровья. Хотя в настоящее время сообщается о более 200 геропротекторах в модельных организмах, а некоторые используются людьми при определенных заболеваниях, путь к определению того, влияют ли они на старение у людей, остается неясным. Перевод в клинику затруднен множеством проблем, включая отсутствие общего набора критериев для определения, выбора и классификации этих веществ, учитывая сложность процесса старения и их огромное разнообразие в механизме действия.Усилия по трансляционным исследованиям выиграют от формирования научного консенсуса по следующим вопросам: определение «геропротектора», критерии выбора геропротекторов, комплексная система классификации и аналитическая модель. Здесь мы рассматриваем существующие подходы к отбору и выдвигаем наши собственные предлагаемые критерии отбора. Стандартизация выбора геропротекторов упростит поиск и анализ новых кандидатов, сэкономив время и деньги, необходимые для перевода в клинику.

Ключевые слова: старение, критерии геропротекторов, геропротекторы, продолжительность жизни, продолжительность жизни

Введение

Старение является основным фактором риска для ряда хронических заболеваний, включая рак, диабет II типа, атеросклероз, гипертонию, инфаркт миокарда, инсульт. , нейродегенеративные заболевания. В моделях на животных методы лечения, которые увеличивают продолжительность жизни, часто защищают от этих хронических заболеваний, и есть основания полагать, что аналогичный подход может работать и у людей.Следовательно, концепция геронауки, направленная на продление здорового состояния человеческого тела, вероятно, станет ключевой парадигмой биомедицины в развитых странах в ближайшие десятилетия (Seals et al ., 2015) (http: // www. nature.com/nm/journal/v21/n12/full/nm.4004.html). Вышеупомянутые заболевания и состояния можно в течение 1 дня предотвратить или, по крайней мере, отсрочить с помощью растущего диапазона химических веществ, способных замедлить процессы старения. Их называют геропротекторами.

Поиск новых геропротекторов — динамичное направление биомедицины.В своем обзоре 2009 года Капур и др. . (2009) перечислили 24 известных в то время геропротектора. Сегодня к этой группе принадлежит более 200 веществ, каждое из которых, согласно базе данных Geroprotectors.org (http: // geroprotectors.org/) (Москалев и др. ., 2015).

Несмотря на столь впечатляющую скорость открытий, ни один геропротектор еще не появился на фармацевтическом рынке в качестве признанного средства борьбы со старением (http: // www.nature.com/nm/journal/v21/n12/full/nm.4005.html). Есть несколько неисключительных причин (http://www.nature.com/nm/journal/v21/n12/full/nm.4005.html). Во-первых, не существует единой механистической концепции старения, а основные триггеры старения до сих пор плохо изучены. В результате молекулярные мишени для лекарственных препаратов-кандидатов часто неизвестны, что усложняет клинические исследования. Во-вторых, не существует комплексной системы объективных биомаркеров старения человека. Биомаркеры имеют решающее значение для перевода геропротекторов с простых модельных организмов на доклиническую стадию, а затем в клинику.В-третьих, старение не признается болезнью или комплексом синдромов; таким образом, фармацевтические компании не склонны создавать и оценивать геропротекторы (http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fgene.2015.00205/full, http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fgene.2015.00326/ полный). Наконец, что, возможно, наиболее важно, в научном сообществе нет единого мнения по поводу концепции геропротекторов, критериев выбора потенциальных геропротекторов или разработки соответствующих схем классификации, рейтингов эффективности и подходов к прогнозированию и моделированию геропротекторных свойств.Разработка таких критериев поможет в поиске новых геропротекторов и более эффективном применении этих веществ в клинике.

Доказательства указывают на то, что подмножество ключевых причин и механизмов старения является древним и эволюционно консервативным (Smith et al ., 2007; Москалев, 2010). Таким образом, цели для вмешательств могут быть определены с помощью подходов к биоинформатике и сравнения продолжительности жизни данных по множеству видов, особенно в отношении известных путей долголетия.Согласно базе данных GenAge (Tacutu et al ., 2013), существует 1825 генов, нокаут, нокдаун или сверхэкспрессия которых, как известно, приводят к увеличению продолжительности жизни. Целенаправленный поиск веществ, влияющих на активность этих генов и кодируемых ими белков, значительно расширит пул потенциальных геропротекторов.

Создание системы критериев для ранжирования и группировки геропротекторов в соответствии с их влиянием на ожидаемую продолжительность жизни (среднее, среднее, максимальное), их молекулярными мишенями, механизмами старения и затронутыми возрастными патологиями, транскриптомными и метаболомными изменениями, а близость химических структур значительно увеличит усилия по достижению целевых показателей продолжительности здоровья и продолжительности жизни.Такая система также будет способствовать предсказанию химической структуры и целенаправленному синтезу новых геропротекторов. Если эту стратегию удастся использовать успешно, она создаст альтернативный и более дешевый путь к идентификации малых молекул по сравнению с высокопроизводительным скринингом, который затруднен в контексте старения.

После выявления, классификации и тестирования геропротекторы обладают огромным потенциалом для профилактики и лечения возрастных патологий, воздействуя на основную и частую причину этих заболеваний — процесс старения.В конечном итоге они могут также помочь в достижении значительного увеличения продолжительности жизни человека, полного активного периода жизни без болезней.

В недавнем обзоре Longo et al . (2015) выбрали подмножество наиболее многообещающих вмешательств, которые можно было бы протестировать на людях на предмет их воздействия на замедление старения и увеличение продолжительности здоровой жизни. Однако единого мнения относительно общего принципа критериев отбора геропротекторов нет. В следующем обзоре мы предложим и подробно опишем набор первичных и вторичных критериев для потенциальных геропротекторов.Обеспечение последовательности и единообразия в этих областях значительно ускорит прогресс в области исследований старения. Основываясь на основных критериях, мы выбрали потенциальных кандидатов для вмешательств, направленных на подавление старения человека.

Критерии систематической оценки для идентификации геропротекторов

На сегодняшний день в литературе описано более 200 веществ, продлевающих жизнь модельных организмов. Очевидно, что в будущем исследования в этом направлении будут более интенсивными, и количество таких веществ заметно увеличится.Возникающая проблема, в свою очередь, будет заключаться в оптимизации трансляционных исследований, чтобы идти в ногу с лабораторными достижениями. Снижение стоимости и повышение эффективности, с которой все большие объемы данных от модельных организмов могут быть применены к человеку, будут иметь решающее значение для прогресса в разработке геропротекторов человека.

В настоящее время в научной литературе существует множество различных определений геропротекторов. Это отсутствие консенсуса создает неопределенность, особенно с учетом того, что существуют значительные различия в методах исследования среди исследователей старения, и способствует трудностям в оценке и сравнении результатов.Кроме того, различия в экспериментальных условиях, модельных организмах и генетическом фоне внутри видов еще больше усложняют интерпретацию и / или сравнение данных. Все эти проблемы должны быть взвешены и приняты во внимание в любом крупномасштабном анализе. В связи с этим в настоящее время мы определили следующие важные задачи: внедрение концепции геропротектора и разработка критериев отнесения вещества к потенциальным геропротекторам, разработка единой аналитической модели геропротектора на основе этих критериев и объединение различных исследовательских инициатив с помощью этой модели.

Понятия «геропротектор» и «геронтология» ввел Илья Мечников (Мечников, 1910). Термин «геропротектор» дословно переводится как средство, «защищающее от старения». По сути, это означает «сдерживание процесса старения и, таким образом, продление жизни». В научной литературе также используются многочисленные синонимы, включая «препараты против старения», «препараты для лечения долголетия», «геросупрессоры», «подавляющие старение» и другие (Spindler et al ., 2012).

На протяжении многих лет возможность увеличения продолжительности жизни служила основным критерием для геропротектора.Следовательно, любое вещество, метод или воздействие, увеличивающие продолжительность жизни, считаются геропротекторными. В данной статье рассматриваются вещества с геропротекторными свойствами. В реальных жизненных ситуациях исследователю часто приходится иметь дело с веществами, потенциальное воздействие которых на увеличение продолжительности жизни очевидно, но прямых экспериментальных доказательств нет. Например, может быть известно, что какое-либо вещество оказывает положительное влияние на определенные механизмы старения или риск заболеваний, связанных со старением. В таких случаях мы предлагаем использовать термины «потенциальный геропротектор» или «кандидат в геропротектор».Например, недавно сообщается, что новый класс лекарств — сенолитики — избирательно убивает стареющие клетки. Дазатиниб показал заметный сенолитический потенциал, но его влияние на продолжительность жизни еще не изучено (Zhu et al ., 2015).

Критерии геропротектора должны быть представлены системой, наиболее полно описывающей их желаемые свойства и характеристики. Создание такой системы — нетривиальная задача, так как ее нельзя ограничить одним или двумя критериями. Например, увеличение продолжительности жизни может сопровождаться ухудшением качества жизни и функциональных возможностей организма, как сообщалось в случае некоторых долгоживущих мутантов C.elegans (Bansal et al ., 2015). Настоящей целью перевода на людей должно быть увеличение продолжительности здоровой жизни или здоровья. Поэтому важно по возможности включать функциональные показатели старения.

Таким образом, становится все более актуальной задача создания системы критериев геропротектора. Соответствие вещества по крайней мере большинству таких критериев позволяет утверждать, что лекарство-кандидат действительно является геропротектором. Предлагаемая нами система критериев геропротекторов разделена на первичную и вторичную группы.В то время как основные критерии должны безоговорочно соблюдаться для любых кандидатов в геропротекторы, дополнительные критерии могут ускорить процедуры определения геропротекторных свойств, снизить стоимость таких процедур или обеспечить возможность перевода результатов на людей.

Первичные критерии отбора потенциальных геропротекторов

Увеличение продолжительности жизни

Критерий увеличения продолжительности жизни, несомненно, является наиболее значимым основным критерием для геропротекторов.На уровне популяции увеличение продолжительности жизни проявляется в снижении смертности. В идеальной ситуации наблюдаются положительные изменения всех характеристик кривой выживаемости. Эти характеристики включают среднюю продолжительность жизни, среднюю продолжительность жизни, максимальную продолжительность жизни, возраст 90% смертности и скорость старения. Многие авторы рассматривают время удвоения уровня смертности (MRDT) как меру скорости старения. Эта переменная получена из уравнения Гомперца, MRDT = 0,693 / G, где G — экспоненциальный (Гомпертц) коэффициент смертности (Finch, 1990).Ожидается, что увеличение MRDT отразит снижение скорости старения.

В действительности увеличение продолжительности жизни не всегда сопровождается положительными изменениями качества жизни, и требуется более тонкий анализ действия геропротектора. По этой причине введение дополнительных критериев для геропротекторов оправдано и обсуждается ниже.

Улучшение биомаркеров старения человека

Биомаркеры старения — это молекулярные, клеточные и физиологические параметры организма, которые демонстрируют воспроизводимые количественные или качественные изменения с возрастом.В идеале кандидаты в геропротекторы должны обращать эти биомаркеры к более молодому состоянию или замедлять прогрессирование, на которое они меняются с возрастом. Критерий геропротекторов, связанных с биомаркерами старения, имеет особое значение для трансляции результатов на человека (Longo et al ., 2015). Исследования долголетия человека под воздействием кандидата в геропротектор чрезвычайно длительны и дороги. Таким образом, анализ продолжительности жизни должен проводиться на животных, но один из способов анализа влияния геропротектора-кандидата на старение человека заключается в изменении различных биомаркеров во время геропротекторной терапии.

Биомаркер старения человека должен быть минимально инвазивным, воспроизводимым и отражать основные механизмы старения. Наиболее полный список биомаркеров старения человека доступен в Интернете в базе данных Digital Aging Atlas (http://ageing-map.org) (Craig et al ., 2015). Хотя не существует единых окончательных биомаркеров старения, был предложен ряд различных мер, которые заслуживают рассмотрения. Например, при выборе геропротекторов, соответствующих критериям улучшения биомаркеров старения, мы можем принять во внимание результаты исследований на культурах клеток человека in vitro (экспрессия генов, связанных с теломерами, бета-амилоидснижающий эффект, низкие уровни конечных продуктов гликирования и окислительного повреждения, снижение уровня липофусцина) или в клинических испытаниях на людях (предотвращение нейродегенерации, гипертонии, снижение концентрации глюкозы в крови, противовоспалительные свойства, эффект снижения триглицеридов, повышение чувствительности к инсулину, предотвращение выпадения волос, улучшение иммунитета функция в пожилом возрасте, задержка старения кожи).Интересно, что в недавнем исследовании была проведена продольная оценка набора кандидатов в биомаркеры в относительно молодой популяции и разработан критерий для прогнозирования биологического возраста, который позволяет прогнозировать функциональные параметры у 38-летних (Belsky et al ., 2015). Если эти меры или аналогичный набор окажутся надежными для нескольких когорт людей, тестирование геропротекторов может быть значительно ускорено.

Приемлемая токсичность

Большинство геропротекторов проявляют профилактический эффект только при относительно высоких концентрациях в течение длительного времени.Для оценки токсичности обычно используются исследования на модельных организмах (FDA 1996). Острая токсичность, характеризующаяся средней смертельной дозой LD50, относится к побочным эффектам, возникающим после введения разовой дозы вещества или нескольких доз в течение 24 часов (United Nations 2009). Другие меры токсичности включают определение доз, которые токсичны для конкретного органа-мишени, вызывают канцерогенность, снижают фертильность или повышают уровень мутагенности зародышевых клеток (United Nations 2009). Приемлемая токсичность геропротекторов должна требовать значительных (на несколько порядков) различий между дозой, увеличивающей продолжительность жизни, и токсической дозой.

Минимальные побочные эффекты при терапевтической дозировке

Некоторые вещества, продлевающие жизнь модельных животных в определенных концентрациях, имеют множественные побочные эффекты. Например, в некоторых случаях сообщалось о дислипидемии, анемии, инсулинорезистентности, повышенной восприимчивости к инфекциям, гипертонии и желудочно-кишечных расстройствах. Достижение геропротекторного эффекта в простейшем случае предполагает использование геропротекторов на протяжении многих лет. Разумно ожидать, что с годами использования этих препаратов будут наблюдаться некоторые нежелательные побочные эффекты в дополнение к ожидаемым результатам.Эти побочные эффекты со временем могут снизить как качество жизни, так и эффективность геропротекторов в предотвращении старения. Следовательно, желательно гарантировать, чтобы количество и тяжесть побочных эффектов, вызываемых кандидатами геропротекторами в дозах, достаточных для достижения положительных эффектов у людей, были минимальными.

Повышение качества жизни, связанного со здоровьем

Процесс старения связан со снижением метаболической эффективности, а также снижением умственной и физической активности.Кроме того, возрастающий рост заболеваемости и инвалидности, связанных с хроническими заболеваниями, может значительно снизить качество жизни, связанное со здоровьем. Потенциальные геропротекторы должны улучшить хотя бы часть этих параметров. Потенциальные геропротекторы должны улучшать физическое, умственное, эмоциональное и социальное функционирование пациента. Сообщается, что некоторые геропротекторы стимулируют когнитивные функции и проявляют антидепрессантный эффект при использовании в терапии, например, предотвращают нарушения сна.

Вторичные критерии отбора потенциального геропротектора

Эволюционный консерватизм мишени или механизма действия

Эволюционно консервативная мишень увеличивает вероятность того, что геропротекторные эффекты, выявленные на простых моделях, будут воспроизводиться у млекопитающих. Мишени многих известных геропротекторов эволюционно законсервированы. Например, киназа TOR, мишень ингибирования рапамицином, является высококонсервативной для ряда видов от одноклеточных дрожжей до человека (Dann & Thomas, 2006).Подобная эволюционная консервация очевидна для AMPK (Nayak et al ., 2006), а также NFκB (Chuang et al ., 2013) и IGF ‐ 1R / Akt (Song et al ., 2014).

Воспроизводимость геропротекторных эффектов на разных модельных организмах

Этот критерий не идентичен предыдущему. Как только геропротекторный эффект вещества определен путем скрининга продолжительности жизни у одного вида, можно попытаться воспроизвести этот эффект у других видов, даже при отсутствии известной консервативной мишени.Первоначальный скрининг соединений, потенциально увеличивающих продолжительность жизни, обычно проводится на короткоживущих беспозвоночных. Увеличение продолжительности жизни второго беспозвоночного, вероятно, увеличивает шансы того, что эффекты будут очевидны и у людей. Конечно, данные о клетках млекопитающих или человека еще более ценны. Короче говоря, геропротекторам, влияющим на продолжительность жизни в нескольких моделях старения на животных, следует уделять повышенное внимание.

Одновременное влияние на несколько связанных со старением причин смерти млекопитающих

Старение обусловлено внутренним процессом или набором процессов, которые способствуют возникновению хронических заболеваний.Кандидаты в геропротекторы должны уметь отсрочивать развитие одной или нескольких возрастных патологий. Таким образом, даже сегодняшние геропротекторные вещества, которые увеличивают продолжительность жизни в моделях на животных, могут быть оценены по их положительному терапевтическому воздействию на причины человеческой смертности и рассмотрены для потенциального использования в качестве геропротекторов у людей.

Повышение стрессоустойчивости

В настоящее время накоплено большое количество данных, свидетельствующих о том, что вмешательства, связанные с увеличением продолжительности жизни, также часто обеспечивают устойчивость к стрессу (Miller, 2009).Пути и механизмы, связанные как с устойчивостью к стрессу, так и с долголетием, включают инсулин / IGF-1 (Longo & Fabrizio, 2002) (Holzenberger et al ., 2003), TOR (Lin et al ., 2014) и NF-κB (Helenius et al ., 1996) сигнальные пути, репарация ДНК (Moskalev et al ., 2013), детоксикация свободными радикалами (Cutler, 2005), молекулярные шапероны (Morley & Morimoto, 2004) и эпигенетический контроль генов. выражение (Saunders & Verdin, 2009). В своем недавнем обзоре Эпель и Литгоу (Epel & Lithgow, 2014) предположили, что снижение стрессоустойчивости является общей чертой для всех девяти признаков старения, предложенных ранее López-Otín et al .(2013). Эти признаки включают потерю протеостаза, эпигенетические изменения, геномную нестабильность, истощение теломер, изменение межклеточной коммуникации, нарушение регуляции чувствительности к питательным веществам, митохондриальную дисфункцию, старение клеток и истощение стволовых клеток. Следовательно, это разумное предположение, что потенциальные геропротекторы действуют, повышая сопротивляемость организма неблагоприятным факторам окружающей среды. Как и в случае с другими категориями, мы не исключаем возможности того, что геропротектор не придаст стрессоустойчивости; однако мы считаем, что на сегодняшний день это достаточно сильная корреляция, чтобы включить ее в нашу аналитику.Таким образом, критерий повышения стрессоустойчивости может служить одним из показателей специфического активирующего действия препарата на механизмы долголетия, связанные со стрессоустойчивостью.

Идентификация кандидатов

Исследования долголетия на животных моделях и исследования старения человека могут предоставить достаточную поддержку для начала клинических испытаний. Однако на сегодняшний день проведено ограниченное расследование. Было оценено влияние ингибитора mTOR RAD001 (Everolimus) на иммуно-старение, и он показал многообещающие эффекты (Mannick et al ., 2014). Другое исследование доказало, что метформин способен снижать смертность от диабета и всех причин, инфаркта миокарда и любых связанных с диабетом конечных точек у лиц с диабетом 2 типа (Scarpello, 2003; Wang et al ., 2014). Недавно ученые провели новое клиническое испытание, чтобы выяснить, может ли метформин снизить смертность здоровых взрослых (https://clinicaltrials.gov/show/{«type»:»clinical-trial»,»attrs»:{«text «:» NCT02432287 «,» term_id «:» NCT02432287 «}} NCT02432287).

Согласно нашему анализу литературы, в настоящее время обнаружено около 200 соединений, которые могут продлить продолжительность жизни животных моделей. Степень их соответствия предложенным критериям, описанным выше, сильно различается. Однако анализ опубликованных данных с использованием разработанных критериев выявил кандидатов, которые соответствуют всем основным критериям (например, акарбоза, депренил, d-глюкозамин, дигидроэргокристинметансульфонат, эллаговая кислота, фенофибрат, глутатион, метформин, спермидин, тирозол, и винпоцетин), и мы предполагаем, что они являются послушными кандидатами на вмешательство человека.Примечательно, что мы собрали данные из литературы для этого анализа и попытались сделать минимальные суждения о качестве данных. Хотя это имеет то преимущество, что снижает предвзятость авторов, читателям предлагается изучить прямую литературу на предмет конкретных представляющих интерес соединений.

Акарбоза

Акарбоза — ингибитор α-глюкозидазы, используемый для лечения сахарного диабета. Продолжительность жизни мышей-самцов UM-HET3, получавших лечение этим соединением, увеличилась на 22% (Harrison et al ., 2014).Он имеет приемлемую острую токсичность — LD50 мыши при пероральном введении составляет 24 г / кг ^-1 (Tomasulo, 2002). Акарбоза считается хорошо переносимым препаратом с побочными эффектами, существенно не отличающимися от плацебо (Hotta et al ., 1993). Акарбоза снижает концентрацию глюкозы в крови, артериальное давление, триглицериды, увеличение толщины интима-медиа, частоту сердечно-сосудистых событий и вновь диагностированной гипертонии, а также демонстрирует положительное влияние на людей с избыточным весом и снижает биомаркеры низкоуровневого воспаления (Hanefeld & Schaper, 2008 г.).

Депренил

Депренил — селективный ингибитор МАО-В, используемый для лечения большой депрессии и болезни Паркинсона на ранних стадиях. Он увеличивает продолжительность жизни самцов крыс (Kitani et al ., 1993). При поиске в литературе не было обнаружено значительных токсикологических данных для этого соединения (LD50 мыши внутрибрюшинно, 200 мг / кг ^-1 ) (Kane et al ., 1988). Депренил также хорошо переносится (Robottom, 2011). Депренил защищает человеческие нейроны от апоптоза, вызванного различными видами повреждений, вмешиваясь в ранние апоптотические сигнальные события, и может применяться для замедления разрушения нейронов во время опережающего старения (Maruyama & Naoi, 1999; Magyar et al ., 2004).

D-глюкозамин

D-глюкозамин — это аминосахар и мощное лекарство для лечения артрита, хотя его эффективность неоднозначна (Burdett & McNeil, 2012). Тем не менее, он способен увеличивать продолжительность жизни нематод и мышей C57BL / 6NRj (Weimer et al ., 2014). Это соединение имеет очень низкую острую токсичность и безопасно для повседневного использования (Reginster et al ., 2001). Текущее использование глюкозамина было связано со значительным снижением риска смерти от рака (HR 0.87 95% CI 0,76-0,98) и с большим снижением риска смерти от респираторных заболеваний (HR 0,59 95% CI 0,41-0,83) (Pocobelli et al ., 2010; Bell et al ., 2012). Добавки глюкозамина могут значительно снизить риск рака легких у людей (Brasky et al ., 2011). Мета-анализ показал, что глюкозамин имеет наименьший риск побочных эффектов по сравнению с другими видами лечения (Диарецин и НПВП) (Kongtharvonskul et al ., 2015). Пероральный прием глюкозамина может потенциально улучшить старение кожи у человека и уменьшить появление видимых морщин и тонких линий на коже (Murad & Tabibian, 2001).

Дигидроэргокристинметансульфонат

Дигидроэргокристинметансульфонат представляет собой соль алкалоидов грибного происхождения и сильнодействующее сосудорасширяющее средство (Valli et al ., 1984). Это одно из 60 соединений, идентифицированных при скрининге на предмет увеличения продолжительности жизни у C. elegans (Ye et al ., 2014). В двух исследованиях (Aranda et al ., 1992; Milvio, 1992) было показано, что дигидроэргокристин безопасен и хорошо переносится с редкими побочными эффектами, включая легкую гастралгию, тошноту и диспепсию у пожилых пациентов со старческой деменцией типа Альцгеймера.В некоторых исследованиях дигидроэргокристинметансульфонат оказывает статистически значимое положительное влияние на симптомы возрастной когнитивной дисфункции (Wadworth & Chrisp, 1992).

Эллаговая кислота

Эллаговая кислота — это природный полифенол, который содержится во многих съедобных растениях. Предполагается, что его способность продлевать продолжительность жизни C. elegans обусловлена ​​горметическим эффектом (Saul et al ., 2011). Это вещество также имеет низкую острую токсичность — LD50 крысы перорально> 20 г · кг ^-1 (Tomasulo, 2002).Исследование на крысах показало потенциально хорошую переносимость (Tasaki et al ., 2008). Эллаговая кислота предотвращает разрушение коллагена и воспалительные реакции, вызванные УФ-B-индуцированным фотостарением в кератиноцитах HaCaT и дермальных фибробластах человека (Bae et al ., 2010).

Глутатион

Глутатион — трипептид с заметным антиоксидантным действием. Глутатион предотвращает связанное со старением окисление белков в хрусталике (Kamei, 1993). Он также может способствовать развитию C.elegans продолжительностью жизни (Shibamura et al ., 2009) и имеет довольно низкую острую токсичность — LD50 мыши перорально 5 г / кг ^-1 (Tomasulo, 2002). Недавнее исследование показало, что глутатион хорошо переносится с небольшим количеством побочных эффектов (Richie et al ., 2015).

Метформин

Метформин — пероральный противодиабетический препарат класса бигуанидов, который широко назначается в качестве лекарственного средства на ранних стадиях диабета II типа. Увеличивает продолжительность жизни модельный ряд организмов: C.elegans (Cabreiro et al ., 2013), D. melanogaster (Slack et al ., 2012) и M. musculus (Martin-Montalvo et al ., 2013). Однако следует отметить, что существуют исследования, показывающие отсутствие или очень незначительный эффект метформина у крыс и грызунов с нормальной генетикой и долголетием (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20304770, http : //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23^{1). Он имеет приемлемую острую токсичность — LD50 мыши перорально 1450 мг / кг -1 (Tomasulo, 2002) — и хорошо переносится (Giugliano et al ., 1993). Серьезные, но редкие побочные эффекты включают лактоацидоз (в основном связанный с алкоголизмом из-за истощения запасов NAD +), сердечную недостаточность, респираторные заболевания (из-за недостаточной оксигенации тканей) и нарушение функции почек. Лечение метформином вызывает чувствительность к инсулину, приводит к потере веса и улучшает липидный профиль (Salpeter et al ., 2008).}

Рапамицин

Рапамицин — противогрибковое средство с иммунодепрессивным и антипролиферативным действием. В нескольких исследованиях на различных модельных организмах, включая S.cerevisiae (Powers et al ., 2006; Медведик et al ., 2007), C. elegans (Robida-Stubbs et al ., 2012), D. melanogaster (Москалев и Шапошников, 2010) и M. musculus (Harrison et al ., 2009; Fok et al ., 2014; Miller et al ., 2014). Он имеет приемлемую острую токсичность — LD50 мыши перорально> 2500 мг кг ^-1 (Vezina et al ., 1975) — хотя он может вызывать ряд обратимых, но имеющих отношение к побочных эффектах (Soefje et al ., 2011). Другие производные рапамицина (называемые рапалогами), по-видимому, обладают аналогичными эффектами. В большинстве сообщений также указывается, что рапамицин задерживает патологии старения у мышей и защищает от возрастных заболеваний, включая сердечные и нейродегенеративные синдромы, а также новообразования (Johnson et al ., 2013; Lamming et al ., 2013 ). Сообщается также, что рапамицин подавляет ядерные дефекты в клетках, выделенных из синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда, хотя сообщений о препарате не сообщалось на мышиных моделях болезни (Oyanagui, 1984; Pocobelli et al ., 2010). ^67,68

Спермидин

Спермидин — это природное полиаминовое соединение, обнаруженное в тканях животных. Сообщается, что он способствует продолжительности жизни дрожжей, мух, червей, клеток человека и мышей (Eisenberg et al ., 2009). Спермидин имеет приемлемую острую токсичность — мышь LD30 перорально 1 г / кг ^-1 (Oyanagui, 1984). Введение спермидина, внутриклеточная концентрация которого снижается по мере старения человека, заметно увеличивает продолжительность жизни иммунных клеток человека. В стареющих клетках человека обработка спермидином запускает эпигенетическое деацетилирование гистона h4 за счет ингибирования ацетилтрансфераз гистона, усиливает аутофагический поток и подавляет окислительный стресс и некроз (Eisenberg et al ., 2009).

Тирозол

Тирозол — природный фенольный антиоксидант, производное фенетилового спирта. Он способен увеличивать как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни у C. elegans (Canuelo et al ., 2012) и хорошо переносится (Tuck & Hayball, 2002). Тирозол может обеспечить значительную защиту от ухудшения состояния сердца, связанного со старением (Owen et al ., 2000). Несколько исследований показали кардиозащитную роль тирозола (Samuel et al ., 2008; Смольякова et al ., 2010; Sun et al ., 2015). Преимущества тирозола для сердечно-сосудистой системы, вероятно, связаны с его способностью предотвращать окисление ЛПНП (Covas et al ., 2006; Castaner et al ., 2012). Кроме того, тирозол уменьшал гипергликемию, регулируя ключевые ферменты углеводного обмена у крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом (Chandramohan et al ., 2015). Исследование продуктов, богатых тирозолом (белое вино и оливковое масло первого отжима) на людях, продемонстрировало противовоспалительный эффект (Migliori et al ., 2015). Тирозол обладает мощным противоаллергическим действием, ингибируя дегрануляцию тучных клеток и экспрессию воспалительных цитокинов (Je et al ., 2015). Тирозол имеет очень низкую острую токсичность (было обнаружено, что LD50 составляет 2700 и 1700 мг / кг ^-1 у мышей после внутрижелудочного и внутрибрюшинного введения, соответственно, и 7079 мг / кг ^-1 у крыс после внутрижелудочного введения). Никакой токсичности не наблюдалось после 3 месяцев хронического внутрижелудочного введения п-тирозола в дозах 200 мг ^-1 для самцов крыс и 10 мг ^-1 для собак (Саратиков и Краснов, 2004).

Винпоцетин

Винпоцетин является полусинтетическим производным алкалоида винкамина с ноотропным действием. Это еще одно из 60 соединений, идентифицированных в ходе недавнего скрининга для увеличения продолжительности жизни у C. elegans (Ye et al ., 2014). Имеет приемлемую острую токсичность — мышь LD50 перорально 534 мг / кг ^-1 (Cholnoky & Domok, 1976). В 18-месячном исследовании винпоцетин был признан безопасным и имел хорошую переносимость в течение всего периода исследования (Valikovics et al ., 2012). В другом исследовании винпоцетин не показал эффективности при лечении болезни Альцгеймера, но также не было никаких значительных побочных эффектов от лекарственной терапии (Thal et al ., 1989). Винпоцетин значительно ингибирует in vitro старения эритроцитов человека (Bayer et al ., 1988).

Идентификация потенциальных геропротекторов станет еще более эффективной с разработкой критериев геропротекторов, что предполагает создание соответствующих баз данных (Москалев и др. ., 2015). В этих базах данных должен быть соблюден ряд дополнительных требований, связанных с хранением, форматом данных, контролем доступа, обработкой запросов и т. Д. В будущем базы знаний должны иметь возможность обрабатывать пользовательские запросы на естественном языке, отображать списки важных критериев и оценок, которые напрямую влияют на продолжительность жизни субъектов (пациентов), и сравнивать основные правила, полученные разными методами.

Нефармакологические вмешательства

Существует также несколько нефармакологических вмешательств, влияющих на биомаркеры продолжительности жизни и старения.Среди них физические упражнения (PE) и ограничение калорийности (CR). CR задерживает старение как у грызунов, так и у приматов (http://tpx.sagepub.com/content/24/6/742.full.pdf) и улучшает биомаркеры старения у людей, включая ИМТ, систолическое и диастолическое артериальное давление, глюкозу, инсулин, и липиды (http://biomedgerontology.oxfordjournals.org/content/5). Более того, CR снижает риск заболеваний, связанных со старением, таких как диабет и сердечно-сосудистые заболевания (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10630589). Однако это вмешательство имеет потенциальные побочные эффекты для здоровья человека, что ограничивает его реализацию (http: // www.sciencedirect.com/science/article/pii/S004). У людей побочные эффекты CR можно уменьшить периодическим голоданием (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3946160/).

Прерывистое голодание (IF) — это модель приема пищи, которая проходит между периодом голодания и голоданием. CR и IF имеют сходное влияние на сердечно-сосудистые биомаркеры (http://www.fasebj.org/content/20/6/631.full). Эффекты CR и IF могут быть вызваны снижением содержания определенных питательных веществ, например белков и особенно аминокислот, таких как метионин (https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8429371, http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/rej.2009) или триптофан.

Поскольку эффекты ограничения метионина также зависят от других факторов (http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1, http://www.fasebj.org/cgi/content/meeting_abstract/25, http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19956092/), мы полагаем, что сочетание этой диеты с геропротекторами может иметь кумулятивный эффект на увеличение продолжительности жизни.

В моделях на животных PE продемонстрировала способность увеличивать выживаемость, но не максимальную продолжительность жизни (http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1542046, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4055572). Тем не менее, ПЭ влияет на продолжительность здоровья, снижая риск возрастных заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет и остеопороз (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22210414). Более того, его можно использовать в сочетании с CR для увеличения как максимальной продолжительности жизни, так и продолжительности здоровья (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

16).

Обсуждение

Наша цель — установить набор значимых критериев, по которым будет способствовать идентификация успешных геропротекторов.Позитивная идентификация кандидатов поможет направить усилия и ресурсы, увеличивая шансы выявления вмешательств, которые увеличивают продолжительность жизни человека.

Следует отметить, что все известные на сегодняшний день геропротекторы характеризуются относительно слабой эффективностью. Положительное влияние на продолжительность жизни редко превышает 40% у беспозвоночных и часто меньше у млекопитающих (Spindler, 2012; Lucanic et al ., 2013). Напротив, при генетических вмешательствах наблюдались гораздо более сильные эффекты, например, 10-кратное усиление, вызванное мутациями в гене субъединицы PI3K (Ayyadevara et al ., 2008). Возможно, наиболее перспективным путем повышения эффективности геропротекторов является повышение их специфичности по отношению к молекулярным мишеням. Высокая специфичность и эффективность могут быть достигнуты за счет комбинации подходов нацеливания и скрининга.

Увеличение количества геномных, транскриптомных, протеомных, метаболомных и метагеномных данных, вместе с развитием биоинформатических подходов, делает подходы к скринингу геропротекторов, основанные на поиске сигнатур генов, более эффективными для выявления путей, связанных со старением.Эти подходы in silico могут привести к разработке новых классов и комбинаций геропротекторов, которые будут иметь более сильное влияние на продолжительность здоровья и продолжительность жизни. Ранние попытки использования алгоритмов метаболической трансформации с целью имитации молодого метаболического состояния с использованием известных препаратов дали многообещающие результаты (Yizhak et al ., 2013). Подходы, использующие крупномасштабные многомерные данные о людях, полученные от здоровых пациентов разного возраста и пациентов с патологиями, а также данные, связанные с действием большого количества лекарств, в настоящее время изучаются (Жаворонков и др. ., 2014).

В настоящее время все больше укрепляется мнение о том, что старение — это системный процесс, представленный набором нескольких перекрывающихся путей. На наш взгляд, стоит обсудить патологические сети генов старения. Воздействие на наиболее важные узлы таких сетей, вероятно, обеспечит геропротекцию. Следовательно, традиционный подход, основанный на целевых показателях, может быть превзойден подходами на основе систем, с целью воздействия на комбинацию нескольких целей, которые имеют ключевое значение в процессе старения (Carretero et al ., 2015).

С этой точки зрения целесообразно объединить известные геропротекторы с разработкой новых лекарств. Поскольку старение включает в себя множество внутриклеточных сигнальных путей, совместное действие нескольких геропротекторов, направленных на разные цели или процессы, может иметь аддитивный или синергетический эффект на продолжительность жизни. Например, согласно нашим более ранним данным, комбинированный эффект ингибиторов пути TOR, PI3K и NF-kB увеличивал продолжительность жизни Drosophila в большей степени, чем отдельные препараты (Данилов и др. ., 2013). В другом примере комбинированное действие ингибиторов TOR и JNK на коловратку Brachionus manjavacas увеличивало среднюю продолжительность жизни еще на 65% по сравнению с каждым ингибитором по отдельности (Snell et al ., 2014). Таким образом, использование правильных комбинаций геропротекторов может привести к существенно большему фармакологическому эффекту на продолжительность жизни.

Еще одним важным аспектом при тестировании геропротекторов по отдельности и в комбинации является индивидуализация и тканевая специфичность.Хотя ожидается, что многие геропротекторы будут эффективны для нескольких видов в гетерогенных популяциях, побочные эффекты могут значительно различаться. Идеальный режим геропротекторов должен включать набор сопутствующих диагностических маркеров для обеспечения персонализации на тканеспецифическом и системном уровнях и корректироваться с учетом множества параметров, включая возраст, пол и образ жизни.

Существует также возможность перепрофилирования старых лекарств для новых геропротективных показаний (Ye et al ., 2014). Наиболее эффективные лекарства от старости могут уже быть на рынке, но они остаются неизвестными, поскольку их геропротекторные свойства еще не изучены. Если такие лекарства уже одобрены FDA, это упрощает их тестирование на людях. Метформин может быть классическим примером, и недавнее ретроспективное исследование пациентов с диабетом, принимающих метформин, показало, что этот препарат может задерживать начало других патологий старения (Bannister et al ., 2014). Такие подходы могут значительно сэкономить время и ресурсы, обычно затрачиваемые на тестирование и одобрение наркотиков.Принятые клейма геропротекторов могут сыграть ведущую роль в этом процессе.

Финансирование

Российский научный фонд (номер гранта / гранта: 14‐50‐00060). Б.К.К. Старший научный сотрудник Медицинского фонда Эллисона по вопросам старения.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов.

Дополнительная информация

Таблица S1 Сводная информация о влиянии фармакологических геропротекторов на продолжительность жизни, продолжительность жизни и потенциальных побочных эффектах, упорядоченная на основе эволюционного сохранения эффектов продолжительности жизни в различных моделях.

Благодарность

Авторы благодарят доктора Лесли К. Джеллен из Insilico Medicine за редактирование рукописи.

Список литературы

Аранда Б., Дюмулин П., Гротхолд Г. (1992) Контролируемое исследование влияния дигидроэргокристина на органический психосиндром мозга. Arzneimittelforschung 42, 1406–1409. [PubMed] [Google Scholar] Ayyadevara S, Alla R, Thaden JJ, Shmookler Reis RJ (2008) Замечательная продолжительность жизни и стрессоустойчивость нематодных мутантов PI3K-null. Ячейка старения 7, 13–22.[PubMed] [Google Scholar] Bae JY, Choi JS, Kang SW, Lee YJ, Park J, Kang YH (2010) Диетическое соединение эллаговой кислоты облегчает образование морщин и воспаление кожи, вызванное УФ-B-излучением. Exp. Дерматол. 19, e182 – e190. [PubMed] [Google Scholar] Bannister CA, Holden SE, Jenkins ‐ Jones S, Morgan CL, Halcox JP, Schernthaner G, Mukherjee J, Currie CJ (2014) Могут ли люди с диабетом 2 типа жить дольше, чем те, у кого нет? Сравнение смертности среди людей, начавших монотерапию метформином или сульфонилмочевиной, и подобранной контрольной группы без диабета.Диабет Ожирение. Метаб. 16, 1165–1173. [PubMed] [Google Scholar] Bansal A, Zhu LJ, Yen K, Tissenbaum HA (2015) Развязка продолжительности жизни и продолжительности здоровья у мутантов Caenorhabditis elegans долгожительства. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 112, E277 – E286. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Bayer R, Plewa S, Borcescu E, Claus W (1988) Фильтруемость эритроцитов человека — предотвращение старения, вызванное лекарствами in vitro . Arzneimittelforschung 38, 1765–1767. [PubMed] [Google Scholar] Bell GA, Kantor ED, Lampe JW, Shen DD, White E (2012) Использование глюкозамина и хондроитина в отношении смертности.Евро. J. Epidemiol. 27, 593–603. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Belsky DW, Caspi A, Houts R, Cohen HJ, Corcoran DL, Danese A, Harrington H, Israel S, Levine ME, Schaefer JD, Sugden K, Williams B, Yashin AI, Poulton R, Moffitt TE (2015) Количественная оценка биологических старение у молодых людей. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 112, E4104 – E4110. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Brasky TM, Lampe JW, Slatore CG, White E (2011) Использование глюкозамина и хондроитина и риск рака легких в когорте VITamins And Lifestyle (VITAL).Контроль причин рака 22, 1333–1342. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Burdett N, McNeil JD (2012) Трудности с оценкой преимущества сульфата глюкозамина в качестве лечения остеоартрита. Int. J. Evid. На основе Healthc. 10, 222–226. [PubMed] [Google Scholar] Cabreiro F, Au C, Leung KY, Vergara ‐ Irigaray N, Cocheme HM, Noori T, Weinkove D, Schuster E, Greene ND, Gems D (2013) Метформин замедляет старение у C. elegans , изменяя микробный метаболизм фолиевой кислоты и метионина .Клетка 153, 228–239. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Canuelo A, Gilbert ‐ Lopez B, Pacheco ‐ Linan P, Martinez ‐ Lara E, Siles E, Miranda ‐ Vizuete A (2012) Тирозол, основной фенол, присутствующий в оливковом масле первого отжима, увеличивает продолжительность жизни и устойчивость к стрессу у Caenorhabditis elegans . Мех. Aging Dev. 133, 563–574. [PubMed] [Google Scholar] Carretero M, Gomez ‐ Amaro RL, Petrascheck M (2015) Фармакологические классы, которые увеличивают продолжительность жизни Caenorhabditis elegans . Передний.Genet. 6, 77. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Castaner O, Covas MI, Khymenets O, Nyyssonen K, Konstantinidou V, Zunft HF, de la Torre R, Munoz ‐ Aguayo D, Vila J, Fito M (2012) Защита ЛПНП от окисления полифенолами оливкового масла связана с понижающей регуляцией экспрессии CD40-лиганда и его последующих продуктов in vivo у людей. Являюсь. J. Clin. Nutr. 95, 1238–1244. [PubMed] [Google Scholar] Chandramohan R, Pari L, Rathinam A, Sheikh BA (2015) Тирозол, фенольное соединение, улучшает гипергликемию, регулируя ключевые ферменты углеводного обмена у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином.Chem. Биол. Взаимодействовать. 229, 44–54. [PubMed] [Google Scholar] Чольнокий Э., Домок Л.И. (1976) Резюме испытаний безопасности этилаповинкамината. Arzneimittelforschung 26, 1938–1944. [PubMed] [Google Scholar] Chuang KH, Peng YC, Chien HY, Lu ML, Du HI, Wu YL (2013) Ослабление вызванного LPS воспаления легких глюкозамином у крыс. Являюсь. J. Respir. Cell Mol. Биол. 49, 1110–1119. [PubMed] [Google Scholar] Ковас М.И., де ла Торре К., Фарре ‐ Альбаладехо М., Кайкконен Дж., Фито М., Лопес ‐ Сабатер С., Пуджадас ‐ Бастардес М.А., Джоглар Дж., Вайнбреннер Т., Ламуэла ‐ Равентос Р.М., де ла Торре Р. (2006) Постпрандиальный фенол ЛПНП Содержание и окисление ЛПНП у человека регулируются фенольными соединениями оливкового масла.Свободный Радич. Биол. Med. 40, 608–616. [PubMed] [Google Scholar] Craig T, Smelick C, Tacutu R, Wuttke D, Wood SH, Stanley H, Janssens G, Savitskaya E, Moskalev A, Arking R, de Magalhaes JP (2015) Цифровой атлас старения: интеграция разнообразных возрастных изменений в единый ресурс. Nucleic Acids Res. 43, D873 – D878. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Катлер Р.Г. (2005) Окислительный стресс и старение: каталаза — это фермент, определяющий долголетие. Rejuvenation Res. 8, 138–140. [PubMed] [Google Scholar] Данилов А., Шапошников М., Плюснина Е., Коган В., Федичев П., Москалев А. (2013) Селективные противораковые агенты подавляют старение у Drosophila .Oncotarget 4, 1527–1546. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Данн С.Г., Томас Г. (2006) Чувствительный к аминокислотам путь TOR от дрожжей к млекопитающим. FEBS Lett. 580, 2821–2829. [PubMed] [Google Scholar] Eisenberg T, Knauer H, Schauer A, Buttner S, Ruckenstuhl C, Carmona ‐ Gutierrez D, Ring J, Schroeder S, Magnes C, Antonacci L, Fussi H, Deszcz L, Hartl R, Schraml E, Criollo A, Megalou E, Weiskopf D, Laun P, Heeren G, Breitenbach M, Grubeck ‐ Loebenstein B, Herker E, Fahrenkrog B, Frohlich K ‐ U, Sinner F, Tavernarakis N, Minois N, Kroemer G, Madeo F (2009) Индукция аутофагии с помощью спермидина способствует долголетию.Nat. Cell Biol. 11, 1305–1314. [PubMed] [Google Scholar] Эпель ES, Литгоу GJ (2014) Биология стресса и механизмы старения: к пониманию глубокой связи между адаптацией к стрессу и долголетием. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 69 (Дополнение 1), S10 – S16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] FDA (1996) Руководство для промышленности: Тестирование на острую токсичность однократных доз для фармацевтических препаратов. Сильвер-Спринг: Центр оценки и исследований лекарственных средств (CDER). [Google ученый] Финч CE (1990) Долголетие, старение и геном.Чикаго и Лондон: Чикагский университет Press. [Google ученый] Fok WC, Chen Y, Bokov A, Zhang Y, Salmon AB, Diaz V, Javors M, Wood WH 3rd, Zhang Y, Becker KG, Perez VI, Richardson A (2014) У мышей, получавших рапамицин, увеличилась продолжительность жизни, связанная с основными заболеваниями. изменения транскриптома печени. PLoS ONE 9, e83988. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Giugliano D, Quatraro A, Consoli G, Minei A, Ceriello A, De Rosa N, D’Onofrio F (1993) Метформин для больных диабетом, страдающих ожирением, леченных инсулином: улучшение гликемического контроля и снижение метаболических факторов риска.Евро. J. Clin. Pharmacol. 44, 107–112. [PubMed] [Google Scholar] Hanefeld M, Schaper F (2008) Акарбоза: пероральный противодиабетический препарат с дополнительными сердечно-сосудистыми преимуществами. Эксперт Преподобный Кардиоваск. Ther. 6, 153–163. [PubMed] [Google Scholar] Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA (2009) Рапамицин, полученный в конце жизни, продлевает продолжительность жизни у генетически гетерогенных мышей. Природа 460, 392–395. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Харрисон Д.Е., Стронг Р., Эллисон Д. Б., Эймс Б. Н., Эстл С. М., Атамна Н., Фернандес Е., Флёрки К., Яворс М. А., Надон Н. Л., Нельсон Д. Ф., Плетчер С., Симпкинс Д. В., Смит Д., Уилкинсон Д. Е., Миллер Р. А. (2014) Акарбоза, 17-альфа-эстрадиол и нордигидрогваяретиновая кислота увеличивают продолжительность жизни мышей, преимущественно у самцов.Ячейка старения 13, 273–282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Helenius M, Hanninen M, Lehtinen SK, Salminen A (1996) Индуцированная старением повышающая регуляция ядерно-связывающей активности транскрипционного фактора NF-kB, чувствительного к окислительному стрессу, в сердечной мышце мыши. J. Mol. Клетка. Кардиол. 28, 487–498. [PubMed] [Google Scholar] Holzenberger M, Dupont J, Ducos B, Leneuve P, Geloen A, Even PC, Cervera P, Le Bouc Y (2003) Рецептор IGF-1 регулирует продолжительность жизни и устойчивость к окислительному стрессу у мышей. Природа 421, 182–187.[PubMed] [Google Scholar] Хотта Н., Какута Х., Сано Т., Мацумаэ Х., Ямада Х., Китадзава С., Сакамото Н. (1993) Долгосрочное влияние акарбозы на гликемический контроль при инсулиннезависимом сахарном диабете: плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. Диабет. Med. 10, 134–138. [PubMed] [Google Scholar] Je IG, Kim DS, Kim SW, Lee S, Lee HS, Park EK, Khang D, Kim SH (2015) Тирозол подавляет аллергическое воспаление, ингибируя активацию фосфоинозитид-3-киназы в тучных клетках. PLoS ONE 10, e0129829.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Kamei A (1993) Уровни глутатиона в хрусталике человека при старении и его антиоксидантный эффект против окисления белков хрусталика. Биол. Pharm. Бык. 16, 870–875. [PubMed] [Google Scholar] Kane JM, Dudley MW, Sorensen SM, Miller FP (1988) 2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-тионы как потенциальные антидепрессанты. J. Med. Chem. 31, 1253–1258. [PubMed] [Google Scholar] Капур В.К., Дуреджа Дж., Чадха Р. (2009) Синтетические препараты с антивозрастными эффектами.Drug Discov. Сегодня 14, 899–904. [PubMed] [Google Scholar] Kitani K, Kanai S, Sato Y, Ohta M, Ivy GO, Carrillo MC (1993) Хроническое лечение (-) депренилом продлевает продолжительность жизни самцов крыс Fischer 344. Дополнительные доказательства. Life Sci. 52, 281–288. [PubMed] [Google Scholar] Kongtharvonskul J, Anothaisintawee T, McEvoy M, Attia J, Woratanarat P, Thakkinstian A (2015) Эффективность и безопасность глюкозамина, диацереина и НПВП при остеоартрозе коленного сустава: систематический обзор и сетевой метаанализ. Евро. Дж.Med. Res. 20, 24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Lamming DW, Ye L, Sabatini DM, Baur JA (2013) Рапалоги и ингибиторы mTOR как антивозрастные терапевтические средства. J. Clin. Инвестировать. 123, 980–989. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Lin YH, Chen YC, Kao TY, Lin YC, Hsu TE, Wu YC, Ja WW, Brummel TJ, Kapahi P, Yuh CH, Yu LK, Lin ZH, You RJ, Jhong YT, Wang HD (2014) регулирует диацилглицериновую липазу продолжительность жизни и реакция на окислительный стресс путем обратной модуляции передачи сигналов TOR у Drosophila и C.elegans . Ячейка старения 13, 755–764. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Лонго В.Д., Фабрицио П. (2002) Регулирование долголетия и стрессоустойчивости: молекулярная стратегия, сохраняемая от дрожжей до человека? Клетка. Мол. Life Sci. 59, 903–908. [PubMed] [Google Scholar] Лонго В.Д., Антеби А., Бартке А., Барзилай Н., Браун-Борг Х.М., Карузо К., Куриэль Т.Дж., де Кабо Р., Франчески К., Джемс Д., Инграм Д.К., Джонсон Т.Е., Кеннеди Б.К., Кеньон С., Кляйн С., Копчик Дж. , Lepperdinger G, Madeo F, Mirisola MG, Mitchell JR, Passarino G, Rudolph KL, Sedivy JM, Shadel GS, Sinclair DA, Spindler SR, Suh Y, Vijg J, Vinciguerra M, Fontana L (2015) Вмешательства для замедления старения в люди: готовы? Ячейка старения 14, 497–510.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Magyar K, Palfi M, Tabi T, Kalasz H, Szende B, Szoko E (2004) Фармакологические аспекты (-) — депренила. Curr. Med. Chem. 11, 2017–2031. [PubMed] [Google Scholar] Mannick JB, Del Giudice G, Lattanzi M, Valiante NM, Praestgaard J, Huang B, Lonetto MA, Maecker HT, Kovarik J, Carson S, Glass DJ, Klickstein LB (2014) ингибирование mTOR улучшает иммунную функцию у пожилых людей. Sci. Пер. Med. 6, 268ра179. [PubMed] [Google Scholar] Martin ‐ Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye ‐ Knudsen M, Gomes AP, Ward TM, Minor RK, Blouin MJ, Schwab M, Pollak M, Zhang Y, Yu Y, Becker KG, Bohr VA, Ingram DK, Sinclair DA, Wolf NS, Spindler SR, Bernier M, de Cabo R (2013) Метформин улучшает продолжительность здоровья и продолжительность жизни мышей.Nat. Commun. 4, 2192. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Маруяма В., Наой М. (1999) Нейрозащита с помощью (-) — депренила и родственных соединений. Мех. Aging Dev. 111, 189–200. [PubMed] [Google Scholar] Medvedik O, Lamming DW, Kim KD, Sinclair DA (2007) MSN2 и MSN4 связывают ограничение калорий и TOR с опосредованным сиртуином продлением жизни у Saccharomyces cerevisiae . PLoS Biol. 5, е261. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Мечников Э., Митчелл П.С. (1910) Продление жизни: оптимистические исследования.Новое и исправленное издание. Нью-Йорк и Лондон: Сыновья Дж. П. Патнэма. [Google ученый] Мильори М., Паничи В., де ла Торре Р., Фито М., Ковас М., Бертелли А., Муньос-Агуайо Д., Скатена А., Паолетти С., Ронко С. (2015) Противовоспалительный эффект белого вина у пациентов с ХБП и здоровых добровольцев. Blood Purif. 39, 218–223. [PubMed] [Google Scholar] Миллер Р.А. (2009) Клеточный стресс и старение: новый акцент на механизмах мультиплексной устойчивости. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 64, 179–182. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Миллер Р.А., Харрисон Д.Е., Эстле С.М., Фернандес Э., Флурки К., Хан М., Джаворс М.А., Ли Х, Надон Н.Л., Нельсон Дж.Ф., Плетчер С., Салмон А.Б., Шарп З.Д., Ван Рокель С., Винклеман Л., Стронг Р. (2014 Опосредованное рапамицином увеличение продолжительности жизни у мышей зависит от дозы и пола и метаболически отличается от ограничений в питании.Ячейка старения 13, 468–477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Milvio C (1992) Дигидроэргокристин в лечении органического психосиндрома мозга. Исследование по подбору дозы против плацебо. Arzneimittelforschung 42, 1399–1402. [PubMed] [Google Scholar] Morley JF, Morimoto RI (2004) Регулирование долголетия у Caenorhabditis elegans с помощью фактора теплового шока и молекулярных шаперонов. Мол. Биол. Клетка 15, 657–664. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Москалев А.А. (2010) Эволюция представлений о природе старения.Adv. Геронтол. 23, 9–20. [PubMed] [Google Scholar] Москалев А.А., Шапошников М.В. (2010) Фармакологическое ингибирование киназ фосфоинозитида 3 и TOR улучшает выживаемость Drosophila melanogaster . Rejuvenation Res. 13, 246–247. [PubMed] [Google Scholar] Москалев А.А., Шапошников М.В., Плюснина Е.Н., Жаворонков А., Будовский А., Янай Х., Фрайфельд В.Е. (2013) Роль повреждения и репарации ДНК в старении через призму критериев Коха. Aging Res. Ред. 12, 661–684. [PubMed] [Google Scholar] Москалев А., Чернягина Е., де Магальяйнс Дж. П., Барардо Д., Топпил Х., Шапошников М., Будовский А., Фрайфельд В. Е., Гаража А., Цветков В., Броновицкий Е., Богомолов В., Щербаков А., Курьян О., Гуринович Р. Кеннед, Джеллен Б., Мамошина П., Добровольская Е., Алипер А., Каминский Д., Жаворонков А. (2015) Геропротекторы.org: новая структурированная и тщательно отобранная база данных о текущих терапевтических вмешательствах при старении и возрастных заболеваниях. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) 7, 616–628. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Murad H, Tabibian MP (2001) Влияние пероральной добавки, содержащей глюкозамин, аминокислоты, минералы и антиоксиданты, на старение кожи: предварительное исследование. J. Dermatolog. Относиться. 12, 47–51. [PubMed] [Google Scholar] Nayak V, Zhao K, Wyce A, Schwartz MF, Lo WS, Berger SL, Marmorstein R (2006) Структура и димеризация киназного домена дрожжевого Snf1, члена семейства белков Snf1 / AMPK.Состав 14, 477–485. [PubMed] [Google Scholar] Оуэн Р.В., Джакоза А., Халл В.Е., Хаубнер Р., Вуртеле Г., Шпигельхальдер Б., Бартч Х. (2000) Потребление оливкового масла и здоровье: возможная роль антиоксидантов. Ланцет Онкол. 1, 107–112. [PubMed] [Google Scholar] Oyanagui Y (1984) Противовоспалительные эффекты полиаминов при серотонине и каррагинановом отеке лапы — возможный механизм повышения уровня белка, ингибирующего проницаемость сосудов, который регулируется глюкокортикоидами и супероксидным радикалом. Действия агентов 14, 228–237.[PubMed] [Google Scholar] Покобелли G, Kristal AR, Patterson RE, Potter JD, Lampe JW, Kolar A, Evans I, White E (2010) Общий риск смертности в связи с использованием менее распространенных пищевых добавок. Являюсь. J. Clin. Nutr. 91, 1791–1800. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Powers RW 3rd, Kaeberlein M, Caldwell SD, Kennedy BK, Fields S (2006) Увеличение хронологической продолжительности жизни дрожжей за счет снижения передачи сигналов пути TOR. Genes Dev. 20, 174–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E, Bruyere O, Giacovelli G, Henrotin Y, Dacre JE, Gossett C (2001) Долгосрочные эффекты глюкозамина сульфата на прогрессирование остеоартрита: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. испытание.Ланцет 357, 251–256. [PubMed] [Google Scholar] Richie JP Jr, Nichenametla S, Neidig W, Calcagnotto A, Haley JS, Schell TD, Muscat JE (2015) Рандомизированное контролируемое испытание пероральных добавок глутатиона на запасы глутатиона в организме. Евро. J. Nutr. 54, 251–263. [PubMed] [Google Scholar] Robida ‐ Stubbs S, Glover ‐ Cutter K, Lamming DW, Mizunuma M, Narasimhan SD, Neumann ‐ Haefelin E, Sabatini DM, Blackwell TK (2012) Сигнализация TOR и рапамицин влияют на продолжительность жизни, регулируя SKN ‐ 1 / Nrf и DAF ‐ 16 / FoxO.Cell Metab. 15, 713–724. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Роботтом Б.Дж. (2011) Эффективность, безопасность и предпочтение пациентами ингибиторов моноаминоксидазы B при лечении болезни Паркинсона. Предпочтение пациента. Приверженность 5, 57–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Salpeter SR, Buckley NS, Kahn JA, Salpeter EE (2008) Метаанализ: лечение метформином у лиц с риском сахарного диабета. Являюсь. J. Med. 121, 149–157.e2. [PubMed] [Google Scholar] Samuel SM, Thirunavukkarasu M, Penumathsa SV, Paul D, Maulik N (2008) Akt / FOXO3a / SIRT1-опосредованная кардиозащита с помощью n-тирозола против ишемического стресса в модели инфаркта миокарда крысы in vivo : переключение передач в сторону выживания и долголетия.J. Agric. Food Chem. 56, 9692–9698. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Саратиков А.С., Краснов Е.А. (2004) Родиола розовая (золотой корень): ценное лекарственное растение. Томск: Изд-во Томского ун-та. [Google ученый] Saul N, Pietsch K, Sturzenbaum SR, Menzel R, Steinberg CE (2011) Разнообразие действия полифенолов в Caenorhabditis elegans : между токсичностью и долголетием. J. Nat. Prod. 74, 1713–1720. [PubMed] [Google Scholar] Сондерс Л.Р., Вердин Э. (2009) Клеточная биология. Реакция на стресс и старение.Наука 323, 1021–1022. [PubMed] [Google Scholar] Scarpello JHB (2003) Повышение выживаемости с помощью метформина: доказательная база сегодня. Диабет Метаб. 29, 6С36–6С43. [PubMed] [Google Scholar] Силз Д. Р., Джастис Дж., Ла Рокка Т. Дж. (2015) Физиологическая геронаука: функция нацеливания для увеличения продолжительности жизни и достижения оптимального долголетия. J. Physiol. DOI: 10.1113 / jphysiol.2014.282665 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Shibamura A, Ikeda T, Nishikawa Y (2009) Метод перорального введения гидрофильных веществ в Caenorhabditis elegans : влияние пероральных добавок с антиоксидантами на продолжительность жизни нематод.Мех. Aging Dev. 130, 652–655. [PubMed] [Google Scholar] Slack C, Foley A, Partridge L (2012) Активация AMPK предполагаемым диетическим ограничивающим миметиком метформином недостаточна для увеличения продолжительности жизни у Drosophila . PLoS ONE 7, e47699. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Smith ED, Kennedy BK, Kaeberlein M (2007) Полногеномная идентификация консервативных генов долголетия у дрожжей и червей. Мех. Aging Dev. 128, 106–111. [PubMed] [Google Scholar] Смольякова В.И., Чернышова Г.А., Плотников М.Б., Алиев О.И., Краснов Е.А. (2010) [Антиоксидантные и кардиозащитные эффекты N-тирозола при ишемии миокарда с реперфузией у крыс].Кардиология 50, 47–49. [PubMed] [Google Scholar] Snell TW, Johnston RK, Rabeneck B, Zipperer C, Teat S (2014) Совместное ингибирование путей TOR и JNK взаимодействует для увеличения продолжительности жизни Brachionus manjavacas (Rotifera). Exp. Геронтол. 52, 55–69. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Soefje SA, Karnad A, Brenner AJ (2011) Общие токсические эффекты у млекопитающих-мишеней ингибиторов рапамицина. Цель. Онкол. 6, 125–129. [PubMed] [Google Scholar] Song KH, Kang JH, Woo JK, Nam JS, Min HY, Lee HY, Kim SY, Oh SH (2014) Новая IGF-IR / Akt-зависимая противораковая активность глюкозамина.BMC Рак 14, 31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Spindler SR (2012) Обзор литературы и предложения по дизайну исследований выживания грызунов для идентификации соединений, которые увеличивают здоровье и продолжительность жизни. Возраст (Дордр) 34, 111–120. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Spindler SR, Li R, Dhahbi JM, Yamakawa A, Sauer F (2012) Новые сигнальные системы протеинкиназ, регулирующие продолжительность жизни, идентифицированные скринингом библиотеки малых молекул с использованием Drosophila .PLoS ONE 7, е29782. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Sun L, Fan H, Yang L, Shi L, Liu Y (2015) Тирозол предотвращает вызванное ишемией / реперфузией сердечное повреждение в клетках H9c2: участие ROS, Hsp70, JNK и ERK и апоптоз. Молекулы 20, 3758–3775. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Tacutu R, Craig T, Budovsky A, Wuttke D, Lehmann G, Taranukha D, Costa J, Fraifeld VE, de Magalhaes JP (2013) Геномные ресурсы старения человека: интегрированные базы данных и инструменты для биологии и генетики старения.Nucleic Acids Res. 41, D1027 – D1033. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Tasaki M, Umemura T., Maeda M, Ishii Y, Okamura T., Inoue T., Kuroiwa Y, Hirose M, Nishikawa A (2008) Оценка безопасности пищевой добавки эллаговой кислоты в исследовании субхронической токсичности с использованием крыс F344. Food Chem. Toxicol. 46, 1119–1124. [PubMed] [Google Scholar] Thal LJ, Salmon DP, Lasker B, Bower D, Klauber MR (1989) Безопасность и отсутствие эффективности винпоцетина при болезни Альцгеймера. Варенье. Гериатр. Soc. 37, 515–520.[PubMed] [Google Scholar] Томасуло П. (2002) ChemIDplus — супер-источник информации о химических веществах и лекарствах. Med. Ref. Серв. В. 21, 53–59. [PubMed] [Google Scholar] Tuck KL, Hayball PJ (2002) Основные фенольные соединения в оливковом масле: метаболизм и влияние на здоровье. J. Nutr. Biochem. 13, 636–644. [PubMed] [Google Scholar] Организация Объединенных Наций (2009) Опасности для здоровья в согласованной на глобальном уровне системе классификации и маркировки химических веществ (СГС)). Нью-Йорк и Женева: Организация Объединенных Наций, стр. 107–212. [Google ученый] Valikovics A, Csanyi A, Nemeth L (2012) Исследование эффектов винпоцетина на когнитивные функции.Ideggyogy Sz. 65, 115–120. [PubMed] [Google Scholar] Валли П., Зукка Г., Сегеззи Р., Ботта Л. (1984) Влияние различных вазоактивных препаратов на синаптическую передачу в ортосимпатических ганглиях человека. Болл. Soc. Ital. Биол. Спер. 60, 1191–1197. [PubMed] [Google Scholar] Vezina C, Kudelski A, Sehgal SN (1975) Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик. I. Таксономия стрептомицетов-продуцентов и выделение активного начала. J. Antibiot. 28, 721–726. [PubMed] [Google Scholar] Wadworth AN, Chrisp P (1992) Co-dergocrine mesylate.Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтического использования при возрастном когнитивном снижении. Наркотики старения 2, 153–173. [PubMed] [Google Scholar] Wang CP, Lorenzo C, Espinoza SE (2014) Хрупкость ослабляет влияние метформина на снижение смертности у пожилых людей с диабетом 2 типа. J. Endocrinol. Диабет Ожирение. 2, 1031. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Веймер С., Прибс Дж., Кухлоу Д., Грот М., Прибе С., Мансфельд Дж., Мерри Т.Л., Дюбуи С., Лаубе Б., Пфайфер А.Ф., Шульц Т.Дж., Гутке Р., Платцер М., Замбони Н., Зарсе К., Ристоу М. (2014) Добавка D-глюкозамина увеличивает продолжительность жизни нематод и стареющих мышей.Nat. Commun. 5, 3563. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Ye X, Linton JM, Schork NJ, Buck LB, Petrascheck M (2014) Фармакологическая сеть для увеличения продолжительности жизни у Caenorhabditis elegans . Ячейка старения 13, 206–215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Yizhak K, Gabay O, Cohen H, Ruppin E (2013) Идентификация на основе моделей целевых лекарств, которые возвращают нарушенный метаболизм, и его применение к старению. Nat. Commun. 4, 2632. [PubMed] [Google Scholar] Жаворонков А.А., Буздин А.А., Гаража А.В., Борисов Н.М., Москалев А.А. (2014) Облачная регуляция сигнального пути для скрининга in silico и ранжирование потенциальных геропротекторных препаратов.Передний. Genet. 5, 49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T., Gower AC, Ding H, Giorgadze N, Palmer AK, Ikeno Y, Hubbard GB, Lenburg M, O’Hara SP, LaRusso NF, Miller JD, Roos CM, Verzosa GC, LeBrasseur NK, Wren JD, Farr JN, Khosla S, Stout MB, McGowan SJ, Fuhrmann ‐ Stroissnigg H, Gurkar AU, Zhao J, Colangelo D, Dorronsoro A, Ling YY, Barghouthy AS, Navarro DC, Sano T, Robbins PD, Niedernhofer LJ, Киркланд JL (2015) Ахиллесова пята стареющих клеток: от транскриптома до сенолитических препаратов.Ячейка старения 14, 644–658. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Chronobiotics KL001 и KS15 увеличивают продолжительность жизни и изменяют циркадные ритмы Drosophila melanogaster [v1]

Препринт Статья Версия 1 Сохранилось в Portico. Эта версия не рецензировалась.

Версия 1 : Получено: 21 июля 2021 г. / Утверждено: 22 июля 2021 г. / Онлайн: 22 июля 2021 г. (13:39:54 CEST)

Также существует рецензируемая статья этого препринта.

Соловьев, И.А.; Шапошников, М.В .; Москалев, А.А. Хронобиотики KL001 и KS15 увеличивают продолжительность жизни и изменяют циркадные ритмы Drosophila melanogaster . Часы и сон 2021 , 3 , 429-441. Соловьев, И.А .; Шапошников, М.В .; Москалев, А.А. Хронобиотики KL001 и KS15 увеличивают продолжительность жизни и изменяют циркадные ритмы Drosophila melanogaster. Часы и сон 2021, 3, 429-441. Копировать

Ссылка на журнал: Clocks & Sleep 2021, 3, 30
DOI: 10.3390 / часыссон3030030

Укажите как:

Соловьев, И.А .; Шапошников, М.В .; Москалев, А.А. Хронобиотики KL001 и KS15 увеличивают продолжительность жизни и изменяют циркадные ритмы Drosophila melanogaster . Часы и сон 2021 , 3 , 429-441. Соловьев, И.А .; Шапошников, М.В .; Москалев, А.А. Хронобиотики KL001 и KS15 увеличивают продолжительность жизни и изменяют циркадные ритмы Drosophila melanogaster. Часы и сон 2021, 3, 429-441. Копировать

ОТМЕНА КОПИРОВАТЬ ДЕТАЛИ ЦИТАТЫ

Абстрактный

Хронобиотики — это группа лекарств, используемых для изменения циркадных ритмов, нацеленных на молекулярные механизмы, связанные с часами.Циркадные часы известны как контроллер множества процессов, стоящих за старением. Гипотеза: KL001 и KS15 нацелены на CRY, влияют на продолжительность жизни, двигательную активность и циркадный ритм Drosophila melanogaster. Мы наблюдали небольшой (2%, p <0,001) геропротекторный эффект на среднюю продолжительность жизни (5 мкМ раствор KL001 в 0,1% ДМСО) и увеличение максимальной продолжительности жизни на 14% в той же группе. 10 мкМ раствор KS15 увеличивал среднюю продолжительность жизни мужчин на 8% (p <0,05). Статистически значимого положительного влияния KL001 и KS15 на продолжительность жизни у самок мух не наблюдалось.5 мкМ раствор KL001 улучшил двигательную активность у молодых имаго самцов (p <0,05), повысил пик утренней активности у старых имаго и изменил устойчивость циркадных ритмов, оставив период без изменений. Раствор KS15 10 мкМ снижал двигательную активность в постоянной темноте и сводил к минимуму количество ритмичных мух. 5 мкМ раствор KL001 улучшил на 9% среднюю устойчивость к голоданию самцов мух (p <0,01), в то время как медиана устойчивости повысилась на 50% (p <0,0001). Этот феномен может указывать на наличие механизма, связанного с улучшением использования депонирования глюкозы в жировом теле в условиях голодания, который активируется связыванием dCRY KL001.

Ключевые слова

Хронобиотики; геропротекторы; криптохром; KL001; КС15; Drosophila melanogaster

Это статья в открытом доступе, распространяемая под лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Комментарии (0)

Мы приветствуем комментарии и отзывы широкого круга читателей. См. Критерии для комментариев и наше заявление о разнообразии.

что это?

Добавьте запись об этом обзоре в Publons, чтобы отслеживать и демонстрировать свой опыт рецензирования в мировых журналах.

×

границ | Нейрональная сверхэкспрессия Gclc у Drosophila melanogaster индуцирует продление жизни за счет транскриптомных изменений, связанных с долголетием, в грудной клетке

Введение

Процесс старения определяется нарушением функционирования тканей и систем организма. Было показано, что старение сопровождается значительными изменениями полногеномных профилей экспрессии генов, выявленных для различных тканей позвоночных и беспозвоночных (Zhan et al., 2007; Ким и др., 2014; White et al., 2015; Кэннон и др., 2017; Чен и др., 2018; Zhang et al., 2018). Кроме того, возрастные изменения в экспрессии генов зависят от ткани, что позволяет предположить, что различные ткани стареют по-разному (Girardot et al., 2006; Zhan et al., 2007; Yang et al., 2015). Недавно ряд исследований показал, что мышечная ткань претерпевает существенные изменения в паттернах экспрессии генов во время старения у млекопитающих и мух (Kim et al., 2014; Chen et al., 2018; Zhang et al., 2018; Zhou et al., 2018) и выявили участие в этом процессе нескольких десятков информационных РНК, а также длинных некодирующих, микро- и кольцевых РНК (Kim et al., 2014; Chen et al., 2018). В частности, у старых крыс продемонстрировано снижение экспрессии компонентов путей AMPK, IGF-1 и CASK, что может быть ключевой причиной потери мышечной массы и функции (Zhou et al., 2018). Прогрессирующая потеря функции и массы скелетных мышц, известная как саркопения, является одним из полезных состояний, сопровождающих процесс старения у человека и лежащих в основе критического снижения подвижности и снижения качества жизни (Herndon et al., 2002; Demontis et al., 2013; Ларссон и др., 2019). Следует отметить, что дегенерация мышц, связанная со старением, также определяется прогрессирующей потерей мотонейронов (Larsson et al., 2019). Следовательно, вмешательства, которые способствуют замедлению старения нервной ткани (включая сверхэкспрессию генов, способствующих долголетию), также могут положительно влиять на состояние мышечной ткани и предотвращать опасные структурные и клеточные изменения.

Согласно недавним экспериментальным данным, Drosophila является удобной и актуальной моделью для исследования нарушений мышечной дегенерации (Demontis et al., 2013; Рай и др., 2014; Крейпке и др., 2017). Несмотря на различия в составе мышечных систем млекопитающих и мух, модель Drosophila может использоваться для идентификации ключевых молекулярных механизмов связанных со старением изменений в мышечной ткани (Demontis et al., 2013; Rai et al., 2014) . Кроме того, отсутствие регенерации на основе стволовых клеток позволяет определить роль эндогенных процессов дегенерации мышц (Kreipke et al., 2017). Изучение молекулярных основ ламинопатии скелетных мышц проводилось с использованием мутантов Drosophila melanogaster LamC , которые продемонстрировали ряд мышечных патологических изменений и клеточных аномалий.Эти негативные изменения были предотвращены за счет регуляции сигнальных путей AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) / TOR / аутофагии, которые между мухами и людьми являются высококонсервативными (Chandran et al., 2018). Таким образом, изучение механистических основ мышечных нарушений с использованием Drosophila позволяет выявить потенциальные мишени для терапевтических вмешательств.

Gclc — это ген-мишень фактора транскрипции SKN-1 / Nrf2, способствующего долголетию, активируемый в ответ на окислительный стресс и участвующий в увеличении продолжительности жизни мух, червей и мышей (Orr et al., 2005; Лучак и др., 2007; Sykiotis et al., 2011; Mockett and Nobles, 2013; Blackwell et al., 2015). Он кодирует каталитическую субъединицу глутамат-цистеинлигазы, которая участвует в образовании глутатиона (Orr et al., 2005). Возрастное подавление глутамат-цистеинлигазы связано со снижением содержания глутатиона, который участвует во многих клеточных функциях, включая антиоксидантную защиту и детоксикацию реактивных промежуточных продуктов (Liu et al., 2004; Orr et al., 2005).Ранее было продемонстрировано, что специфическая для нейронов и мышц избыточная экспрессия Gclc связана с увеличением продолжительности жизни у мух, но не повсеместная сверхэкспрессия Gclc (Orr et al., 2005; Luchak et al., 2007; Mockett and Nobles, 2013). Кроме того, сверхэкспрессия Gclc в нервной системе откладывает связанное с возрастом снижение циркадной ритмичности и ряда физиологических параметров, таких как двигательная активность и устойчивость к окислительным, осмотическим и протеотоксическим стрессам (Москалев и др., 2016). Сверхэкспрессия Gclc также влияет на паттерны транскрипции генов, которые управляют различными клеточными процессами, такими как Jak-STAT, MAPK, FOXO, Notch, mTOR, сигнальные пути TGF-beta, трансляция, процессинг белка в эндоплазматическом ретикулуме, протеасомная деградация, гликолиз, окислительное фосфорилирование , апоптоз, регуляция циркадных ритмов, дифференцировка нейронов, синаптическая пластичность и трансмиссия в головах дрозофилы (Москалев и др., 2016).

Мы предположили, что специфическая для нейронов гиперэкспрессия Gclc может улучшить снижение мышечной функции и замедлить старение мышечной ткани (Moskalev et al., 2016). Мы впервые изучили влияние нейрональной гиперактивации гена продления жизни на возрастные изменения транскриптома в мышечной системе. Мы использовали полное секвенирование РНК и обнаружили, что сверхэкспрессия Gclc в голове также влияет на ключевые сигнальные пути, участвующие в процессе старения в грудной клетке, которая состоит в основном из мышечной ткани. Мы идентифицировали 58 дифференциально экспрессируемых генов. Среди функциональных категорий [термины онтологии генов (GO) или пути Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG)] гены, которые постоянно представлены в избыточном количестве, были связаны с метаболизмом лекарств, метаболизмом ксенобиотиков цитохромом P450, метаболизмом глутатиона, метаболизмом крахмала и сахарозы, нейроактивным лигандом. -рецепторное взаимодействие, один пул углерода фолиевой кислотой, везикулами и комплексом Cdc73 / Paf1.Несмотря на очевидность, транскриптомные изменения в грудной клетке были менее выражены, чем в голове.

Материалы и методы

Drosophila melanogaster Линии

Мух разделяли по полу и содержали в разных флаконах на стандартной сахарно-дрожжевой среде при постоянной температуре (25 ° C) и влажности (60%) в цикле свет-темнота 12:12 ч в Binder KBF720-ICH (Binder, Германия) климатическая камера. Были использованы следующие штаммы: UAS- Gclc (предоставлен Dr.William C. Orr, Южный методистский университет) и Appl -GAL4 (№ 32040, Bloomington Drosophila Stock Center). Их подвергали обратному скрещиванию с w ¹¹¹⁸ (# 3605, Bloomington Drosophila Stock Center, USA) 6-8 раз для уравновешивания генетического фона. Чтобы активировать конститутивную сверхэкспрессию Gclc в нервной системе, UAS- Gclc был скрещен с драйвером Appl -GAL4. Вновь заключенные потомства сохранялись в течение одной, четырех и 6 недель перед вскрытием.Мух того же возраста из родительской линии UAS- Gclc использовали в качестве контрольного.

Экстракция и квалификация общей РНК

Схема эксперимента такая же, как и в нашей предыдущей работе (Москалев и др., 2016). Грудь в этом исследовании и головы в предыдущем исследовании были собраны у одних и тех же мух. Вкратце, мы использовали грудную клетку самцов и самок мух UAS-Gclc в качестве контроля и грудную клетку мух со сверхэкспрессией Gclc . Было проведено сравнение мух разного хронологического возраста: 1, 4 и 6 недель.Возраст был обозначен как «молодой», «зрелый» и «старый» соответственно. Мух собирали, замораживали и хранили при -80 ° C, чтобы предотвратить деградацию РНК. Для каждого варианта опыта было отобрано 40 мух. Были выполнены три биологические повторы эксперимента. Самцов и самок анализировали отдельно для выявления любых зависимых от пола различий в экспрессии генов, вызванных экспрессией нейронального Gclc. РНК, использованную для секвенирования следующего поколения, экстрагировали из 30 мух (по 10 мух на каждую повторность) с использованием реагента QIAzol Lysis Reagent (Qiagen, Нидерланды) и осаждали изопропанолом.Для оценки концентрации и чистоты РНК использовали флуорометр Qubit ^® 2.0 (Invitrogen, США) и спектрофотометр NanoDrop ^® ND-1000 (NanoDrop Technologies Inc., США). Отношение A260 / A280 в образцах составляло около 1,8–2,0. РНК дополнительно очищали с помощью ДНКазы I (Promega, США). Целостность РНК оценивали с помощью Bioanalyzer Agilent 2100 (Agilent Technologies, США).

Процедура подготовки библиотеки и секвенирования

мРНК выделяли из тотальной РНК с помощью шариков NEBNext Oligo d (T) 25.Фрагментацию проводили при 94 ° C с добавлением реакционного буфера синтеза первой цепи и смеси случайных праймеров (2 × ). Двухцепочечную (ds) кДНК синтезировали с использованием обратной транскриптазы ProtoScript II и смеси ферментов синтеза второй цепи. Тупые концы кДНК ds были созданы с помощью реакции репарации концов. Адаптеры лигировали с использованием конкретных индексов адаптеров РНК, поставляемых в наборе. Реакцию ПЦР проводили для селективного обогащения фрагментов ДНК, лигированных адаптером, и создания большого количества ДНК, которую затем очищали с использованием гранул Ampure XP.Количество и качество библиотек оценивали на системе Rotor-Gene 6000 PCR System (Qiagen, США) с использованием метода qPCR и на биоанализаторе Agilent 2100 с использованием высокочувствительного ДНК-чипа. Окончательная длина библиотек составила в среднем 260 п.н. Библиотеки нормализовали до 4 нМ, объединяли вместе в равных объемах и секвенировали с помощью 2 считываний парных концов × 50 п.н. на системе NextSeq 500 (Illumina, США). Полученные данные были сохранены в формате FASTQ. Минимальное количество чтений для каждой выборки составляло 20 миллионов.

Обработка данных NGS

Мы использовали конвейер PPLine для контроля качества, отображения чтения и подсчета (Краснов и др., 2015). В деталях, чтения были проанализированы с помощью FastQC и обрезаны с помощью trimmomatic (Bolger et al., 2014). Для оценки эффективности выделения фракции полиА и отсутствия бактериального загрязнения 100000 случайно выбранных считываний из каждого образца были сопоставлены с генами рРНК D.Melanogaster и бактериальными геномами (все штаммы, которые были представлены в NCBI Genome до 2015 года) , соответственно.Обычно соотношение рРНК составляло 0,3–1,7% (за исключением 2 образцов с 4%). Обрезанные считывания были сопоставлены с геномом D.Melanogaster (сборка BDGP6, Ensembl release 90) с использованием выравнивателя STAR, учитывающего сплайсинг (Dobin et al., 2013). Около 90–95% прочтений были картированы однозначно. Поскольку образцы продемонстрировали разные числа целостности РНК (RIN), чтобы сравнить уровни экспрессии генов, мы принимаем во внимание смещение 3′-хвоста, как описано у Sigurgeirsson et al. (2014) с некоторыми модификациями. Без корректировки 3′-смещения следует ожидать ложноположительной сверхэкспрессии коротких транскриптов (например, генов митохондриальных белков или рибосомных белков) и недостаточной экспрессии генов с длинными транскриптами и кодируемых белков (например, многодоменных трансмембранных белков). белки, взаимодействующие с внеклеточным матриксом).

Во-первых, мы проанализировали охват чтением по длине транскрипта, используя модифицированную версию скрипта geneBody_coverage.py, являющегося частью пакета RSeQC (Wang et al., 2012). В образцах с более низкими числами RIN и более деградированной РНК мы наблюдали быстрое падение уровня охвата чтения после 750–1000 п.н. от 3′-хвоста. Покрытие в области 0–500 п.н. от 3′-хвоста практически сохранялось для всех образцов.

Затем мы количественно оценили транскрипты с помощью RSEM (Li and Dewey, 2011) и определили наиболее широко экспрессируемый альтернативный транскрипт для каждого гена.Остальные стенограммы были отброшены. Затем транскрипты были усечены до длины 500 п.н. от 3′-конца и был сгенерирован новый файл GTF. Наконец, используя эту генную модель, мы количественно оценили чтения с помощью пакета Counts from Subread (Li and Dewey, 2011). Эта процедура позволила нам значительно снизить зависимость наблюдаемых кратных изменений уровня экспрессии (FC) от длины транскрипта между образцами с более высоким и более низким RIN.

Для более эффективного устранения фактора 3′-смещения мы поступили следующим образом.Во-первых, мы исключили гены с низким уровнем экспрессии, введя порог: CPM> 2 как минимум для 3 образцов. Порог преодолели около 9000 генов. Затем мы разделили все гены на 10 интервалов, в зависимости от средней длины транскрипта гена, и в каждом интервале мы нормализовали количество считываний, используя метод TMM (усеченное среднее M-значений) из edgeR (Robinson et al., 2010). Наконец, бункеры были объединены.

Аналогичная процедура была проведена для устранения зависимости уровня экспрессии FC от «абсолютного» уровня экспрессии гена (с точки зрения количества считываний на миллион, CPM).Эта ошибка может также возникнуть при сравнении образцов с разными RIN и исходной концентрацией РНК.

Наконец, скорректированные псевдосчетчики чтения были проанализированы с помощью edgeR с использованием точного теста и критерия отношения квази-правдоподобия F -тест (Robinson et al., 2010). Обогащение Gene Ontology, KEGG и Reactome было выполнено с использованием пакетов topGO и clusterProfiler Bioconductor (Yu et al., 2012). Для этой цели мы использовали точный тест Фишера и списки топ-50, 100, 200, 500 и 1000 генов с повышенной или отрицательной регуляцией, которые прошли p <0.05 порог. Для каждого из этих списков был применен тест Фишера, а затем результаты были объединены. В качестве фона мы взяли только гены, прошедшие предварительную фильтрацию по уровню экспрессии. Визуализация путей KEGG была выполнена с использованием модификации пакета pathview (Luo and Brouwer, 2013), как описано ранее (Moskalev et al., 2016).

Анализ обратной транскрипции и количественной ПЦР

Суммарная РНК, выделенная для препарата библиотеки RNA-Seq, была использована для анализа количественной ПЦР. КДНК первой цепи синтезировали с использованием 0.5 мкг тотальной РНК, случайные праймеры и обратная транскриптаза Mint (Евроген, Российская Федерация). Количественные реакции ПЦР в реальном времени проводили в трех повторностях в присутствии красителя EvaGreenTM (Biotium Inc., США) и специфичных для генов праймеров (таблица 1) на системе ABI 7500 Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, США). Параметры цикла были 95 ° C в течение 10 минут, затем 40 циклов: 95 ° C в течение 15 секунд, 60 ° C в течение 60 секунд и 72 ° C в течение 30 секунд. act5c и tub84B использовали в качестве референсных генов.Относительные отношения экспрессии были рассчитаны с использованием метода 2 – ΔΔCt, как описано ранее (Дмитриев и др., 2016). Тесты Вилкоксона и Манна-Уитни применялись для оценки различий в экспрессии мРНК. P ≤ 0,05 считались статистически значимыми.

Таблица 1 . Нуклеотидные последовательности праймеров, используемых для КПЦР.

Результаты

В этом исследовании мы проанализировали эффекты сверхэкспрессии Gclc в нейрональных тканях D.melanogaster по профилям экспрессии генов в грудной клетке. Мы получили профили экспрессии RNA-Seq для 9000 генов (после удаления генов с низкой экспрессией). Drosophila За старением следовала дифференциальная экспрессия 2626 генов ( p <0,05). 1488 из 2626 прошли порог FDR <0,05. Экспрессия 667 генов ( p <0,05) была связана с активацией Gclc во всех группах: молодые / зрелые / старые или мужчины / женщины (48 из 667 имеют FDR <0.05). 58 из 667 генов продемонстрировали двукратные или более высокие изменения уровня экспрессии (дополнительная таблица 1). Используя STRING (инструмент поиска для базы данных генезиса / белков), мы получили некоторую информацию о взаимодействиях белков, кодируемых этими генами, и показали, что наиболее обогащенный путь - это защитный ответ на грамположительные бактерии (FDR = 0,0019; рисунок 1). Как видно, гены, включенные в категорию протеолиза GO (выделены зеленым), также образуют кластер. Известно, что протеолиз белков миофибрилл увеличивается во время мышечной дистрофии (Costelli et al., 2005; Combaret et al., 2009). Согласно результатам анализа DE, сверхэкспрессия Gclc в грудной клетке репрессированных генов, участвующих в процессе протеолиза.

Рисунок 1 . Сеть, демонстрирующая ассоциации (белковые взаимодействия, коэкспрессия и т. Д.) Между 58 генами, экспрессия которых изменена у трансгенных мух (сверхэкспрессия Gclc ; база данных STRING). Кластеры, образованные генами, отмечены разными цветами.

Мы также проверили уровни экспрессии некоторых генов, связанных с мышцами, с помощью метода кПЦР (дополнительная таблица 2 и дополнительный рисунок 1), результаты показали аналогичное изменение экспрессии генов Mlp60A, Act88F и Arc1 по сравнению с DE анализ.

Анализ выживаемости обследованных мух показал, что увеличение средней и максимальной продолжительности жизни трансгенной Drosophila более выражено у самок, чем у самцов (Москалев и др., 2016). В этом исследовании мы сравнили результирующий список генов DE (сравнение старых и молодых для групп мужчин и женщин), как показано на диаграмме Венна на Рисунке 2, в результате чего было выявлено 19 общих генов DE, общих для всех 4 списков, 25 общих генов DE. самцов Tg и самок Tg. Есть только 6 генов, общих в NTg мужчин и NTg женщин списках генов DE.Эти гены представлены в дополнительной таблице 3.

Рисунок 2 . Диаграмма Венна, иллюстрирующая результаты анализа дифференциальной экспрессии генов (старые и молодые мухи) в различных группах образцов. Tg-трансгенный, сверхэкспрессирующий Gclc; NTg-нетрансгенные. В диаграмму Венна мы включили дифференциально экспрессируемые гены, которые прошли пороговые значения: кратное изменение> 4 и p <0,05.

Анализ обогащения пути

KEGG показал, что активация трансгенного Gclc сопровождается дифференциальной экспрессией генов, участвующих в различных клеточных процессах, включая метаболизм лекарств, метаболизм ксенобиотиков цитохромом P450, метаболизм глутатиона, метаболизм крахмала и сахарозы, нейроактивный лиганд. -рецепторное взаимодействие, один пул углерода фолиевой кислотой, везикулами и комплексом Cdc73 / Paf1 (тест Фишера p <0.05).

Учитывая возрастные изменения экспрессии, мы обнаружили преимущественную активацию генов, участвующих в пути «один углеродный пул фолиевой кислотой», и небольшое подавление генов, участвующих в метаболизме порфирина и взаимодействии нейроактивного лиганда и рецептора в Appl-GAL4 > UAS-Gclc летает (дополнительный рисунок 2). Для мух UAS-Gclc мы обнаружили связанную со старением повышающую регуляцию обработки генетической информации, включая РНК-полимеразу, рибосомы, экспорт белка и процессинг белка в эндоплазматическом ретикулуме, тогда как в экспериментальной группе эти изменения не наблюдались (рис. 3 и дополнительный рисунок 2).

Рисунок 3 . Профили дифференциальной экспрессии генов, участвующих в клеточных путях для разных 641 генотипов ( мух UAS-Gclc обозначены как Tg, мухи UAS-Gclc обозначены как Tg, мухи UAS-Gclc обозначены как NTg) и возраста (старые, зрелые, молодые). Изменение логарифмической кратности (LogFC) (вертикальная ось) находится в диапазоне от -2 до +2, то есть от четырехкратного уменьшения (синий) до четырехкратного увеличения (красный). Границы клеток демонстрируют статистическую значимость анализа обогащения набора генов (тест Фишера p — значение): синий — обогащенный генами с пониженной регуляцией; и красный — обогащен сверхэкспрессированными min p -значение по тестам (вверх) — минимальное обогащение p -значение (точный критерий Фишера) по тестам, только для активированных генов; min p -значение по тестам (вниз) — минимальное обогащение p -значение (точный критерий Фишера) по тестам, только для генов с пониженной регуляцией.Были представлены гены DE, которые прошли порог LogCPM> 3.

Используя базу данных путей Reactome, мы также идентифицировали несколько путей, обогащенных генами, экспрессия которых изменена сверхэкспрессией Gclc . Среди них: ответ на путь CaM, передача сигналов DAG и IP3, синтез и взаимопревращение аминокислот (трансаминирование), метаболизм пероксисомальных липидов, катаболизм пиримидина и пуринов (дополнительная таблица 4).

Обсуждение

В целом, наши данные демонстрируют, что сверхэкспрессия нейронов Gclc приводит к менее выраженным эффектам на экспрессию генов, ключевых сигнальных путей, участвующих в процессе старения в грудной клетке, чем в голове.Например, анализ дифференциальной экспрессии (DE) показал, что только 58 генов (| LogFC |> 1, p <0,05) дифференциально экспрессировались в грудной клетке, тогда как в голове сверхэкспрессия нейронов Gclc изменяла уровень экспрессии. 188 генов. В головах сверхэкспрессия Gclc влияла на следующие пути: окислительное фосфорилирование, биогенез рибосом, Wnt, mTOR / PI3K, пути FOXO и усиление передачи сигналов цАМФ (Moskalev et al., 2016). В грудной клетке не наблюдалось статистически значимых эффектов сверхэкспрессии нейронов Gclc .

Только два гена: цитохрома P450 4p2 (Cyp4p2) и white (w) , дифференциально экспрессировались как в голове, так и в грудной клетке. Ген Cyp4p2 кодирует члена суперсемейства ферментов цитохрома P450. Ген w , известный своей ролью импортера предшественников глазных пигментов, также играет роль в памяти и транспорте цГМФ (Evans et al., 2008; Sitaraman et al., 2008). Нулевая мутация этого гена у D. melanogaster была связана с уменьшением продолжительности жизни, стрессоустойчивостью и двигательной активностью (Ferreiro et al., 2017). Используя модель GML «~ Gender + Genotype», мы указали, что влияние экспрессии Gclc на профиль транскрипции грудной клетки усиливается с возрастом (рис. 4). Напротив, сравнение транскрипционного профиля голов Drosophila со сверхэкспрессией Gclc продемонстрировало, что различия в экспрессии генов более выражены у молодых мух, чем у старых (Radyuk et al., 2012). Есть данные, что процесс старения в мышцах протекает более драматично, чем в нервной системе (Herndon et al., 2002). Эти результаты демонстрируют различный вклад сверхэкспрессии Gclc в тканеспецифическое старение. Согласно нашим результатам, гены DE в грудной клетке, связанные со старением, меньше, чем гены возрастной DE головы. С другой стороны, Zhan et al. в своей работе показали, что мышца имеет наибольшее количество возрастных генов, чем голова и другие ткани у Drosophila (Zhan et al., 2007). Авторы предполагают, что характеристикой старения мышц является модуляция экспрессии генов, участвующих в протеасомных и митохондриальных функциях.Наши данные показали, что большинство возрастных активируемых генов в грудной клетке связаны с процессингом белков в эндоплазматическом ретикулуме, протеасомами, путями РНК-полимеразы, в то время как подавляемые гены связаны с метаболизмом и биосинтезом, такими как окислительное фосфорилирование, цикл цитрата. (Цикл TCA), биосинтез аминокислот, гликолиз / глюконеогенез, метаболизм глиоксилата и дикарбоксилата, метаболизм 2-оксокарбоновой кислоты, метаболизм пирувата и метаболизм углеводов. Возрастное нарушение окислительного фосфорилирования хорошо известно для различных частей тела Drosophila и других модельных организмов (Kim et al., 2005; Леснефски и Хоппель, 2006; Cannon et al., 2017). Кэннон и др. также показали, что метаболизм углеводов снижается в сердцах старых мух, состоящих из сердечной мышцы (Cannon et al., 2017). Это согласуется с нашими данными. Кроме того, зависимое от возраста снижение уровня экспрессии генов цикла лимонной кислоты наблюдалось в головах D. melanogaster и C. elegans (Mccarroll et al., 2004).

Рисунок 4 . Тепловая карта, иллюстрирующая профили дифференциальной экспрессии генов между трансгенными (Tg) и нетрансгенными (NTg) организмами: молодые мухи (A) и старые (B) мух.Цвета тепловой карты показывают уровень экспрессии гена в каждом образце, нормализованный до среднего уровня экспрессии гена во всех образцах. Оранжевый — выше среднего, синий — ниже среднего значения. LogFC — двоичный логарифм кратного изменения уровня экспрессии генов между Tg и NTg организмами; p -value — квазиправдоподобие edgeR F -test p -value; LogCPM — двоичный логарифм числа операций чтения на миллион; Spearman_r — представлен коэффициент ранговой корреляции Спирмена между статусом Tg / NTg и экспрессией гена.

Известно, что старение сопровождается снижением мышечной массы и силы (Demontis et al., 2013). Это явление называется саркопенией и связано с нарушением физической работоспособности, когнитивных функций и смертностью (Gonzalez-Freire et al., 2018; Landi and Calvani, 2018; Van Ancum et al., 2018). Одним из основных факторов, способствующих развитию саркопении, может быть снижение антиоксидантной защиты глутатионом (Mosoni et al., 2004; Sullivan-Gunn and Lewandowski, 2013).Ранее мы продемонстрировали, что нейроспецифическая сверхэкспрессия Gclc задерживает связанное со старением снижение спонтанной двигательной активности у самцов и самок D. melanogaster по сравнению с контролем (Москалев и др., 2016). Замедление связанного со старением снижения мышечной функции может быть связано с увеличением содержания глутатиона на 16–29%, что было обнаружено Orr et al. у Drosophila безголовых тел (грудь плюс брюшко) из-за нейроспецифической сверхэкспрессии Gclc (Orr et al., 2005).

В то время как грудная клетка имаго в основном состоит из мышечных тканей, некоторые гены DE являются специфичными для мышц. Мы наблюдали снижение в 1,3–2 раза уровня генов мышечно-специфических белков в грудной клетке D. melanogaster со сверхэкспрессией Gclc (рис. 5). Используя микроматричный анализ, Montana et al. продемонстрировали, что экспрессия мышечно-специфических белков ( Act88F, Act57B, Mlp60A, Msp300 ) и гомолога белка, регулируемого нейрональной активностью, ARC активируется в мутантах с гиперсокращающимися мышцами Drosophila (Montana and Littleton, 2006). .Авторы пришли к выводу, что гиперсокращение мышц приводит к активации механизмов ре-модуляции актинового цитоскелета (Montana and Littleton, 2006). Среди дифференциально экспрессируемых генов в категориях, связанных с процессом мышечной системы, мы также наблюдали, что ген Sclp был немного уменьшен. Kuelzer et al. показали, что Sclp играет важную роль в запрограммированной гибели клеток мышц (Kuelzer et al., 1999). При сравнении старых трансгенных мух с соответствующей контрольной группой мы обнаружили, что 1.8-кратное увеличение экспрессии генов ( hbs и tum ), участвующих в слиянии миобластов для образования синцитиальных миофибрилл (Guerin and Kramer, 2009; Shelton et al., 2009). Sohn et al. показали, что нефрин , гомолог hbs у позвоночных, влияет на развитие мышц, а отсутствие нефрина приводит к неполному слиянию мышечных трубок (Sohn et al., 2009). Ген tum также сохраняется у C.elegans, Drosophila , люди и участвуют в формировании паттерна соматических мышц (Guerin and Kramer, 2009). В том же сравнении ген fln , кодирующий мышечно-специфический белок, который необходим взрослым мухам, был активирован более чем в два раза (Henkin et al., 2004; Schnorrer et al., 2010). У старых трансгенных мух мы обнаружили увеличение экспрессии гена повернутого брюшка (rt ), кодирующего белок POMT1. POMT1 имеет высококонсервативный гомолог у нематод и человека (Lyalin et al., 2006). Было показано, что мутация POMT1 приводит к мышечной дистрофии и связанным с ней нервным дефектам у млекопитающих (Akasaka-Manya et al., 2004; Haines et al., 2007). Эти результаты проливают свет на механизмы, лежащие в основе задержки возрастного снижения двигательной активности у мух со сверхэкспрессией Gclc (Moskalev et al., 2016).

Рисунок 5 . Различно экспрессируемые гены в категориях, относящихся к процессу мышечной системы. LogCPM (количество на миллион) находится в диапазоне от -1.От 5 до +1,5. Оттенки разных цветов показывают диапазон значений экспрессии (с понижением синего; с повышением оранжевого). UAS-Gclc летает как Tg, Appl-GAL4 > UAS-Gclc летает как NTg.

Анализ путей KEGG продемонстрировал, что пул одного углерода с помощью фолиевой кислоты KEGG-путь активируется во время старения у D. melanogaster с гиперэкспрессией Gclc по сравнению с возрастными изменениями в контрольной группе (дополнительная фигура 2).Эти результаты соответствуют нынешним парадигмам. Одноуглеродный метаболизм является важным метаболическим путем, который связан с множеством физиологических процессов, таких как синтез нуклеотидов de novo и метилирование ДНК, а также обеспечивает множество промежуточных продуктов метаболизма, которые реагируют либо с прооксидантами, либо способствуют антиоксидантной защите (Cavallaro et al. ., 2010; Виджая Лакшми и др., 2013).

Majumdar et al. продемонстрировали, что фолиевая кислота и витамин B12 могут снизить уровень окислительного стресса, вызванного введением триоксида мышьяка.Авторы считают, что предотвращение митохондриальной дисфункции происходит за счет активации ферментов антиоксидантной защиты, таких как супероксиддисмутаза и каталаза, и уровня антиоксидантного глутатиона (Majumdar et al., 2009). Витамин B12 и фолиевая кислота играют важную роль в метаболизме гомоцистеина (Sahin et al., 2003). Пожилые люди с более низким уровнем фолиевой кислоты и витамина B12 имеют высокую концентрацию гомоцистеина, что считается предиктором потенциальных проблем со здоровьем, таких как болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания и потеря когнитивной функции (Koehler et al., 1997; Селхуб, 2002). Повышение регуляции этого пути также наблюдалось нами у мух Drosophila , подвергшихся различным стрессовым условиям, таким как голодание, холодовой шок или облучение (Москалев и др., 2015).

В нашей предыдущей работе мы продемонстрировали, что сверхэкспрессия нейронов гена Gclc приводила к более выраженному увеличению средней и максимальной продолжительности жизни у самок Drosophila , чем у самцов (Москалев и др., 2016). Продолжительность жизни самок наблюдается у разных таксонов, но недостаточно изучена.В настоящем исследовании мы обнаружили, что сверхэкспрессия гена Gclc вызывает небольшую активацию гена Sod2 (у женщин), который участвует в пути регуляции долголетия KEGG. СОД, действующая в сочетании с глутатионом, обеспечивает защитный механизм против деструктивных супероксидных радикалов и, как было показано, участвует в регуляции продолжительности жизни различных модельных организмов, включая видов Drosophila (Sohal et al., 2002; Tower, 2015). Активность гена Sod2 была связана с увеличением продолжительности жизни у Saccharomyces cerevisiae (Fabrizio et al., 2003; Унлу и Коч, 2007; Laschober et al., 2010), Drosophila melanogaster (Kirby et al., 2002; Curtis et al., 2007) и Mus musculus (Treiber et al., 2011). Группы самцов, сверхэкспрессирующие Gclc , не показали значительного увеличения экспрессии Sod2 по сравнению с их соответствующими контролями. Мы также показали, что среди 25 генов DE, обнаруженных только в группе сравнения самок с повышенной экспрессией Gclc (дополнительная таблица 3), большинство генов являются участниками углеводного обмена.Нарушение углеводного обмена и потребление большого количества сахара вовлечены в изменение гомеостаза глюкозы, отрицательно влияя на развитие, фертильность и продолжительность жизни дрожжей, червей, плодовых мух, млекопитающих (Wagner et al., 2015; Ravichandran et al. , 2017; Алькантар-Фернандес и др., 2018). Примечательно, что существует 3 гена мальтазы ( Mal-A3, Mal-A4, Mal-A7 ), дифференциальная экспрессия которых обнаружена только у трансгенных самок. Недавнее исследование, проведенное Inomata и соавторами, показало, что ферменты мальтазы ответственны за диетические углеводные изменения и могут увеличить способность реакции, связанной с изменениями окружающей среды (Inomata et al., 2019).

Процесс сна — это физиологическое поведение, наблюдаемое почти у всех организмов. Процесс сна контролируется двумя процессами: гомеостазом сна и циркадным ритмом (Borbely and Achermann, 1999). Известно, что эти два процесса могут работать независимо, но влияют ли они друг на друга напрямую (Deboer, 2018). В наших предыдущих исследованиях анализ показал, что сверхэкспрессия нейронального гена Gclc снижает возрастные изменения циркадной ритмичности (Moskalev et al., 2016). Эти эффекты сопровождались повышением уровня мРНК ряда генов, продукты которых участвуют в регуляции циркадных ритмов. Известно, что экспрессия этих генов регулируется механизмом отрицательной обратной связи. Вкратце, эту петлю можно описать следующим образом: гетеродимеры CLOCK / BMAL1 связываются с промоторами Per и Cry , чтобы инициировать их транскрипцию. Белковые продукты генов Per и Cry образуют комплекс в цитоплазме с другими белками, такими как CK1ε, и перемещаются обратно в ядро, где они ингибируют комплекс CLOCK / BMAL1 и репрессируют транскрипцию своего собственного и других генов. (Yu et al., 2006; Лоури и Такахаши, 2011). Напротив, в этом исследовании анализ пути Reactome выявил несколько подавляемых путей, участвующих в циркадных ритмах, таких как деградация PER, деградация CRY и путь циркадных часов. Мы обнаружили, что ген heimdall (hll) , кодирующий длинноцепочечную лигазу жирных кислот-CoA, был значительно сверхэкспрессирован (порог в 4 раза) у мух Appl-GAL4 > UAS-Gclc . Недавно Thimgan et al. продемонстрировали, что экспрессия hll изменяет метаболизм липидов (Thimgan et al., 2015). Интересно, что также было продемонстрировано, что hll может модулировать гомеостаз сна (Thimgan et al., 2015). Согласно Taheri et al., Липидный обмен и сон связаны друг с другом. (2004) и Недельчева и др. (2009). Ряд генов, связанных с метаболизмом липидов, могут модулировать продолжительность жизни модельных организмов (Bolger et al., 2014). Таким образом, сверхэкспрессия Gclc оказывает некоторое влияние на оба процесса, которые контролируют сон.

Сверхэкспрессия Gclc в D.melanogaster thorax активировал ген rdgA . Иноуэ и др. выявили, что ген rdgA кодирует АТФ-зависимую диацилглицерин киназу (DAGK), которая превращает DAG в фосфатидную кислоту (Inoue et al., 1989). Согласно анализу пути Reactome, элементы процесса биосинтеза фосфатидной кислоты были значительно усилены в грудной клетке мух со сверхэкспрессией Gclc . Выступая в качестве сигнальных молекул, члены семейства киназ DAG могут принимать участие в различных биологических процессах, таких как синаптическая передача, трансдукция фоторецепторов, а также приобретенный и врожденный иммунитет (Merida et al., 2008). Однако Lin et al. наблюдали, что нокдаун гена rdgA у D. melanogaster и его ортолога dgk-5 в C. elegans оба приводили к увеличению продолжительности жизни модельных организмов. Они предположили, что эффекты были связаны со снижением передачи сигналов TOR (Lin et al., 2014).

У D. melanogaster со сверхэкспрессией Gclc мы наблюдали 1,5–4-кратное увеличение экспрессии некоторых генов, участвующих в формировании хориона яичной скорлупы ( Cp18, Vm26Aa, Vm34Ca ).Несколько полногеномных исследований транскриптомов показали, что уровни экспрессии генов, которые участвуют в формировании хориона яичной скорлупы, снижаются с возрастом (Pletcher et al., 2002; Carlson et al., 2015).

Используя модель GLM «~ Возраст + Пол + Генотип», мы сравнили профили экспрессии старых мух Appl-GAL4 > UAS-Gclc с контрольными группами разного возраста. Старые мухи со сверхэкспрессией Gclc постоянно демонстрировали профили экспрессии, более похожие на контрольные взрослые мухи, чем контрольные мухи того же возраста.Мы обнаружили, что ген Dsh , участвующий в канонических и неканонических путях передачи сигналов Wnt, был активирован у старых мух Appl-GAL4 > UAS-Gclc . Растрепанный (Dsh) действует непосредственно после рецепторов завитка и служит посредником между киназой-3β и гликогенсинтазой. Dsh также участвует в пути планарной полярности клеток (PCP) и сигнальном пути Wnt / Ca ²⁺ . Путь PCP регулирует правильную ориентацию крыловых волосков и грудных щетинок у Drosophila (Kramer, 2016).

Таким образом, сверхэкспрессия нейронов Gclc в Drosophila вызывает тканеспецифические транскриптомные изменения в грудной клетке, которые могут быть связаны с эффектами против старения, такими как задержка возрастных изменений в двигательной активности и циркадной ритмичности. Однако для более обоснованных выводов о причинной связи между сверхэкспрессией Gclc в нейронах, тканеспецифическими транскриптомными изменениями в мышцах и антивозрастными эффектами на уровне организма могут потребоваться дополнительные экспериментальные доказательства.

Доступность данных

Данные секвенирования доступны в архиве чтения последовательности NCBI (идентификатор проекта PRJNA474212).

Взносы авторов

AM, MS, GK, ZG, EL и AZ написали текст рукописи. EP, MS, LK, ZG и EL проводили эксперименты. GK и ZG провели биоинформатический анализ. AM и AK руководили биоинформатическим исследованием и текстом рукописи. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Финансирование

Работа и публикация оплачены грантом Российского научного фонда № 17-74-30030.

Заявление о конфликте интересов

AZ был нанят компанией Insilico Medicine.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим Институт биологии Коми НЦ УрО РАН и Московский физико-технический институт за научные консультации, штаммы Drosophila, и помощь в экспериментах с Drosophila и Insilico Medicine, Inc.за помощь в анализе данных. Работа выполнена на оборудовании Геномного центра ИИМБ РАН (http://www.eimb.ru/RUSSIAN_NEW/INSTITUTE/ccu_genome_c.php).

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2019.00149/full#supplementary-material

Сокращения

п.н., пары оснований; ДАГ, диацилглицерин; ДАГК, диацилглицеринкиназа; ds кДНК, двухцепочечная кДНК; Gclc , каталитическая субъединица глутамат-цистеинлигазы; GO, генная онтология; ДЭ, дифференциально выраженная; FC, кратные изменения; FDR — коэффициент ложного обнаружения; KEGG, Киотская энциклопедия генов и геномов; PCP, путь планарной полярности клеток.

Список литературы

Акасака-Маня К., Маня Х. и Эндо Т. (2004). Мутации гена POMT1, обнаруженные у пациентов с синдромом Уокера-Варбурга, приводят к нарушению О-маннозилирования белка. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 325, 75–79. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2004.10.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Алькантар-Фернандес, Дж., Наварро, Р. Э., Салазар-Мартинес, А. М., Перес-Андраде, М. Э., и Миранда-Риос, Дж. (2018). Caenorhabditis elegans отвечает на диету с высоким содержанием глюкозы через сеть факторов транскрипции, чувствительных к стрессу. PLoS ONE 13: e0199888. DOI: 10.1371 / journal.pone.0199888

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Блэквелл, Т. К., Стейнбо, М. Дж., Хурихан, Дж. М., Эвальд, К. Ю. и Исик, М. (2015). SKN-1 / Nrf, реакции на стресс и старение у Caenorhabditis elegans. Free Radic. Биол. Med. 88, 290–301. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2015.06.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Borbely, A. A., и Achermann, P. (1999). Гомеостаз сна и модели регуляции сна. J. Biol. Ритмы 14, 557–568.

PubMed Аннотация

Кэннон, Л., Замбон, А. К., Каммарато, А., Чжан, З., Фоглер, Г., Муньос, М., и др. (2017). Паттерны экспрессии сердечного старения у Drosophila . Ячейка старения 16, 82–92. DOI: 10.1111 / Acel.12559

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карлсон, К. А., Гарднер, К., Пашай, А., Карлсон, Д. Дж., Ю, Ф., Юди, Дж. Д. и др. (2015). Полногеномная экспрессия генов в зависимости от возраста в больших лабораторных когортах Drosophila melanogaster . Genet. Res. Int. 2015: 835624. DOI: 10.1155 / 2015/835624

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кавалларо Р. А., Фусо А., Николия В. и Скарпа С.(2010). S-аденозилметионин предотвращает окислительный стресс и модулирует метаболизм глутатиона у мышей TgCRND8, получавших диету с дефицитом витамина B. J. Alzheimers. Дис. 20, 997–1002. DOI: 10.3233 / JAD-2010-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чандран, С., Саггс, Дж. А., Ван, Б. Дж., Хан, А., Бхайд, С., Крайдерман, Д. Е. и др. (2018). Подавление мутаций миопатического ламина за счет мышечно-специфической активации AMPK и модуляции нижестоящих сигналов. Гум. Мол. Genet . 28, 351–371. DOI: 10.1093 / hmg / ddy332

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, J., Zou, Q., Lv, D., Wei, Y., Raza, M.A., Chen, Y., et al. (2018). Комплексный транскрипционный ландшафт сердечной и скелетной мускулатуры свиней показывает различия в старении. Oncotarget 9, 1524–1541. DOI: 10.18632 / oncotarget.23290

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Комбаре, Л., Дардевет, Д., Беше, Д., Тайландье, Д., Мошони, Л., и Аттэкс, Д. (2009). Протеолиз скелетных мышц при старении. Curr. Opin. Clin. Nutr. Метаб. Care 12, 37–41. DOI: 10.1097 / MCO.0b013e32831b9c31

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Костелли П., Реффо П., Пенна Ф., Аутелли Р., Бонелли Г. и Баччино Ф. М. (2005). Ca ²⁺ -зависимый протеолиз при мышечном истощении. Внутр. J. Biochem. Cell Biol. 37, 2134–2146.DOI: 10.1016 / j.biocel.2005.03.010

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Curtis, C., Landis, G. N., Folk, D., Wehr, N. B., Hoe, N., Waskar, M., et al. (2007). Транскрипционное профилирование MnSOD-опосредованного увеличения продолжительности жизни у Drosophila выявляет видовую сеть старения и метаболических генов. Genome Biol. 8: R262. DOI: 10.1186 / GB-2007-8-12-r262

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Deboer, T. (2018). Гомеостаз сна и циркадные часы: влияют ли циркадный кардиостимулятор и гомеостат сна на функционирование друг друга? Neurobiol.Sleep Circ. Ритмы 5, 68–77. DOI: 10.1016 / j.nbscr.2018.02.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Демонтис, Ф., Пичцирилло, Р., Голдберг, А. Л., и Перримон, Н. (2013). Механизмы старения скелетных мышц: выводы из Drosophila и моделей млекопитающих. Dis. Модель. Мех. 6, 1339–1352. DOI: 10.1242 / dmm.012559

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дмитриев А.А., Кудрявцева А.В., Краснов Г.С., Коробан Н. В., Сперанская А. С., Криницына А. А. и др. (2016). Профилирование экспрессии генов льна ( Linum usitatissimum L.) в условиях эдафического стресса. BMC Plant Biol. 16: 237. DOI: 10.1186 / s12870-016-0927-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Добин А., Дэвис К. А., Шлезингер Ф., Дренкоу Дж., Залески К., Джа С. и др. (2013). STAR: сверхбыстрый универсальный выравниватель RNA-seq. Биоинформатика 29, 15–21. DOI: 10.1093 / биоинформатика / bts635

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эванс, Дж. М., Дэй, Дж. П., Кабреро, П., Доу, Дж. А. и Дэвис, С. А. (2008). Новая роль классического гена: белый переносит циклический GMP. J. Exp. Биол. 211, 890–899. DOI: 10.1242 / jeb.014837

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фабрицио, П., Лиу, Л. Л., Мой, В. Н., Диаспро, А., Валентин, Дж. С., Гралла, Э. Б. и др. (2003). SOD2 функционирует ниже Sch9 для увеличения продолжительности жизни дрожжей. Генетика 163, 35–46.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Феррейро М. Дж., Перес К., Марчезано М., Руис С., Капути А., Агилера П. и др. (2017). Drosophila melanogaster White Mutant w ¹¹¹⁸ Дегенерация сетчатки. Фронт. Neurosci. 11: 732. DOI: 10.3389 / fnins.2017.00732

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Girardot, F., Lasbleiz, C., Monnier, V., и Трикуар, Х. (2006). Специфические возрастные подписи в транскриптоме частей тела дрозофилы . BMC Genomics 7:69. DOI: 10.1186 / 1471-2164-7-69

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гонсалес-Фрейре, М., Адельна, Ф., Моаддел, Р., и Ферруччи, Л. (2018). Поиск митохондриального корня к снижению мышечной функции с возрастом. J. Cachexia Sarcopenia Muscle . 9, 435–440. DOI: 10.1002 / jcsm.12313

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Герен, К.М., и Крамер, С. Г. (2009). RacGAP50C управляет перинуклеарной локализацией гамма-тубулина для организации однородного массива микротрубочек, необходимого для удлинения миотрубок Drosophila . Развитие 136, 1411–1421. DOI: 10.1242 / dev.031823

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хейнс, Н., Сибрук, С., Стюарт, Б.А. (2007). Дистрогликан и протеин-O-маннозилтрансферазы 1 и 2 необходимы для поддержания целостности личиночных мышц Drosophila . Мол. Биол. Cell 18, 4721–4730. DOI: 10.1091 / mbc.e07-01-0047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хенкин, Дж. А., Моган, Д. В., и Вигоро, Дж. О. (2004). Мутации, которые влияют на экспрессию Flightin в Drosophila , изменяют вязкоупругие свойства волокон летающих мышц. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 286, C65–72. DOI: 10.1152 / ajpcell.00257.2003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Херндон, Л.A., Schmeissner, P.J., Dudaronek, J.M., Brown, P.A., Listner, K.M., Sakano, Y., et al. (2002). Стохастические и генетические факторы влияют на тканеспецифическое снижение старения C. elegans. Природа 419, 808–814. DOI: 10.1038 / nature01135

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Иномата, Н., Такахаси, К. Р., и Кога, Н. (2019). Ассоциация между дублированными генами мальтазы и регуляцией транскрипции углеводных изменений у Drosophila melanogaster . Ген 686, 141–145. DOI: 10.1016 / j.gene.2018.11.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Иноуэ, Ю., Бонг-Янг, К., Мурата, К., и Кимура, А. (1989). Сексуальная реакция у Saccharomyces cerevisiae: изменение активности ферментов в системе глиоксалазы фактором спаривания. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 165, 1091–1095.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Ким, Дж. Ю., Пак, Ю. К., Ли, К. П., Ли, С. М., Канг Т.В., Ким Х.Дж. и др. (2014). Полногеномное профилирование регуляторной сети микроРНК-мРНК в скелетных мышцах с возрастом. Старение 6, 524–544. DOI: 10.18632 / старение.100677

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, С. Н., Ри, Дж. Х., Сонг, Ю. Х., Пак, Д. Ю., Хван, М., Ли, С. Л. и др. (2005). Возрастные изменения экспрессии генов в голове Drosophila . Neurobiol. Старение 26, 1083–1091. DOI: 10.1016 / j.нейробиолейджинг.2004.06.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кирби К., Ху Дж., Хилликер А. Дж. И Филлипс Дж. П. (2002). Опосредованное РНК-интерференцией молчание Sod2 у дрозофилы приводит к ранней смертности взрослых особей и повышенному эндогенному окислительному стрессу. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99, 16162–16167. DOI: 10.1073 / pnas.252342899

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Келер, К. М., Парео-Туббех, С.Л., Ромеро, Л. Дж., Баумгартнер, Р. Н., и Гарри, П. Дж. (1997). Фолиевая кислота и пожилые люди: проблемы и возможности. J. Am. Диета. Доц. 97, 167–173. DOI: 10.1016 / S0002-8223 (97) 00044-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Крамер И. М. (ред.). (2016). «Передача сигналов WNT и регуляция клеточной адгезии и дифференцировки», in Signal Transduction (Third Edition) (Boston: Academic Press), 703–740.

Краснов, Г.С., Дмитриев А.А., Кудрявцева А.В., Шаргунов А.В., Карпов Д.С., Урошлев Л.А. и др. (2015). PPLine: автоматизированный конвейер для обнаружения SNP, SAP и вариантов сплайсинга в контексте протеогеномики. J. Proteome Res. 14, 3729–3737. DOI: 10.1021 / acs.jproteome.5b00490

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Крейпке, Р. Э., Квон, Ю. В., Щербата, Х. Р., и Руохола-Бейкер, Х. (2017). Drosophila melanogaster как модель нарушений мышечной дегенерации. Curr. Верхний. Dev. Биол. 121, 83–109. DOI: 10.1016 / bs.ctdb.2016.07.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Куэльцер, Ф., Куах, П., Бишофф, С. Т., Ченг, Л., Намбу, Дж. Р., и Шварц, Л. М. (1999). Клонирование и анализ небольшого цитоплазматического белка с высоким содержанием лейцина (SCLP), нового филогенетически консервативного белка, уровень активности которого резко повышается во время запрограммированной гибели скелетных мышц моли. J. Neurobiol. 41, 482–494.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Ланди, Ф., и Кальвани, Р. (2018). От редакции: белок и саркопения: экспериментальные данные и клинические доказательства. Curr. Protein Pept. Sci. 19: 632. DOI: 10.2174 / 13810514125341

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ларссон, Л., Дегенс, Х., Ли, М., Сальвиати, Л., Ли, Ю. И., Томпсон, В. и др. (2019). Саркопения: потеря мышечной массы и функции, связанная со старением. Physiol.Ред. 99, 427–511. DOI: 10.1152 / Physrev.00061.2017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Laschober, G. T., Ruli, D., Hofer, E., Muck, C., Carmona-Gutierrez, D., Ring, J., et al. (2010). Идентификация эволюционно консервативных генетических регуляторов клеточного старения. Ячейка старения 9, 1084–1097. DOI: 10.1111 / j.1474-9726.2010.00637.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли Б. и Дьюи К.Н. (2011). RSEM: точная количественная оценка транскриптов на основе данных RNA-Seq с референсным геномом или без него. BMC Bioinformatics 12: 323. DOI: 10.1186 / 1471-2105-12-323

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lin, Y.H., Chen, Y.C., Kao, T.Y., Lin, Y.C., Hsu, T.E., Wu, Y.C., et al. (2014). Диацилглицерин липаза регулирует продолжительность жизни и реакцию на окислительный стресс, обратно модулируя передачу сигналов TOR у Drosophila и C. elegans. Клетка старения 13, 755–764.DOI: 10.1111 / acel.12232

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Х., Ван Х., Шенви С., Хаген Т. М. и Лю Р. М. (2004). Метаболизм глутатиона при старении и при болезни Альцгеймера. Ann. Акад. Sci. 1019, 346–349. DOI: 10.1196 / анналы.1297.059

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лучак, Дж. М., Прабхудесай, Л., Сохал, Р. С., Радюк, С. Н., и Орр, В. К. (2007). Регулирование продолжительности жизни у Drosophila за счет избыточной и недостаточной экспрессии глутамат-цистеинлигазы. Ann. Акад. Sci. 1119, 260–273. DOI: 10.1196 / annals.1404.000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Луо, В., и Брауэр, К. (2013). Pathview: пакет R / Bioconductor для интеграции и визуализации данных на основе путей. Биоинформатика 29, 1830–1831. DOI: 10.1093 / биоинформатика / btt285

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лялин Д., Колес К., Розендаль С.Д., Репникова Э., Ван Вехель, Л., Панин, В. М. (2006). Скрученный ген кодирует Drosophila протеин O-маннозилтрансферазу 2 и генетически взаимодействует с повернутым брюшным геном, кодирующим Drosophila протеин O-маннозилтрансферазы 1. Genetics 172, 343–353. DOI: 10.1534 / genetics.105.049650

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маджумдар, С., Мукерджи, С., Маити, А., Кармакар, С., Дас, А.С., Мукерджи, М., и др. (2009). Фолиевая кислота или комбинация фолиевой кислоты и витамина B (12) предотвращает кратковременную вызванную триоксидом мышьяка системную и митохондриальную дисфункцию и повреждение ДНК. Environ. Toxicol. 24, 377–387. DOI: 10.1002 / tox.20442

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маккарролл, С.А., Мерфи, К.Т., Цзоу, С., Плетчер, С.Д., Чин, С.С., Ян, Ю.Н. и др. (2004). Сравнение паттернов геномной экспрессии у разных видов позволяет определить общий транскрипционный профиль при старении. Нат. Genet. 36, 197–204. DOI: 10.1038 / ng1291

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мокетт, Р.Дж. И Ноблс А. С. (2013). Отсутствие устойчивости к продлению жизни, связанное с несколькими мутациями одного гена P элемента в Drosophila melanogaster . J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 68, 1157–1169. DOI: 10.1093 / gerona / glt031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Монтана, Э. С., Литтлтон, Дж. Т. (2006). Профили экспрессии миопатии, вызванной гиперсокращением, у Drosophila предполагают компенсаторную реакцию ремоделирования цитоскелета. J. Biol. Chem. 281, 8100–8109. DOI: 10.1074 / jbc.M512468200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Москалев А., Шапошников М., Прошкина Е., Белый А., Фединцев А., Жикривецкая С. и др. (2016). Влияние сверхэкспрессии гена Gclc , способствующего долголетию, на возрастные изменения транскриптома Drosophila и биологические функции. BMC Genomics 17: 1046. DOI: 10.1186 / s12864-016-3356-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Москалев, А., Жикривецкая С., Краснов Г., Шапошников М., Прошкина Е., Борисоглебский Д. и др. (2015). Сравнение транскриптома Drosophila melanogaster в ответ на энтомопатогенный грибок, ионизирующее излучение, голодание и холодовой шок. BMC Genomics 16 (Приложение 13): S8. DOI: 10.1186 / 1471-2164-16-S13-S8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мосони, Л., Брей, Д., Баффьер, К., Облед, К., и Миран, П. П. (2004).Возрастные изменения доступности глутатиона и содержания карбонила в скелетных мышцах у здоровых крыс. Exp. Геронтол. 39, 203–210. DOI: 10.1016 / j.exger.2003.10.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Недельчева, А.В., Килкус, Дж. М., Империал, Дж., Каса, К., Шоллер, Д. А., и Пенев, П. Д. (2009). Сокращение сна сопровождается повышенным потреблением калорий из закусок. Am. J. Clin. Nutr. 89, 126–133. DOI: 10.3945 / ajcn.2008.26574

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Орр, В. К., Радюк, С. Н., Прабхудесай, Л., Торосер, Д., Бенеш, Дж. Дж., Лучак, Дж. М. и др. (2005). Избыточная экспрессия глутамат-цистеинлигазы увеличивает продолжительность жизни у Drosophila melanogaster . J. Biol. Chem. 280, 37331–37338. DOI: 10.1074 / jbc.M508272200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Плетчер С.Д., Макдональд С.Дж., Маргари Р., Certa, U., Stearns, S. C., Goldstein, D. B., et al. (2002). Полногеномные профили транскриптов при старении и ограничении калорийности Drosophila melanogaster . Curr. Биол. 12, 712–723. DOI: 10.1016 / S0960-9822 (02) 00808-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Радюк, С. Н., Гамбини, Дж., Боррас, К., Серна, Э., Кличко, В. И., Винья, Дж. И др. (2012). Зависимые от возраста изменения профиля транскрипции долгоживущей дрозофилы, сверхэкспрессирующей глутамат-цистеинлигазу. мех. Aging Dev. 133, 401–413. DOI: 10.1016 / j.mad.2012.04.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рай М., Нонгтомба У. и Граундс М. Д. (2014). Дегенерация и регенерация скелетных мышц у мышей и мух. Curr. Верхний. Dev. Биол. 108, 247–281. DOI: 10.1016 / B978-0-12-3-9.00007-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Робинсон, М. Д., Маккарти, Д. Дж., И Смит, Г.К. (2010). edgeR: пакет Bioconductor для анализа дифференциальной экспрессии цифровых данных экспрессии генов. Биоинформатика 26, 139–140. DOI: 10.1093 / биоинформатика / btp616

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сахин К., Ондерчи М., Сахин Н., Гурсу М. Ф. и Кучук О. (2003). Добавки с витамином С и фолиевой кислотой уменьшают пагубные последствия теплового стресса у японских перепелов. J. Nutr. 133, 1882–1886.DOI: 10.1093 / jn / 133.6.1882

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шноррер, Ф., Шенбауэр, К., Лангер, К. К., Дицль, Г., Новачкова, М., Шернхубер, К., и др. (2010). Систематический генетический анализ морфогенеза и функции мышц Drosophila . Природа 464, 287–291. DOI: 10.1038 / nature08799

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Селхуб, Дж. (2002). Фолиевая кислота, витамин B12 и витамин B6 и метаболизм одного углерода. J. Nutr. Здоровье старения 6, 39–42.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Шелтон К., Кочерлакота К. С., Чжуанг С. и Абмайр С. М. (2009). Член суперсемейства иммуноглобулинов Hbs дублирует Sns во взаимодействиях между миобластами-основателями и компетентными к слиянию миобластами. Развитие 136, 1159–1168. DOI: 10.1242 / dev.026302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ситараман, Д., Зарс, М., Лаферриер, Х., Чен, Ю.С., Сейбл-Смит, А., Китамото, Т. и др. (2008). Серотонин необходим для памяти места в Drosophila . Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 105, 5579–5584. DOI: 10.1073 / pnas.0710168105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сохал, Р. С., Мокетт, Р. Дж., И Орр, В. К. (2002). Механизмы старения: оценка гипотезы окислительного стресса. Free Radic. Биол. Med. 33, 575–586. DOI: 10.1016 / S0891-5849 (02) 00886-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зон, Р.Л., Хуанг, П., Кавахара, Г., Митчелл, М., Гайон, Дж., Каллури, Р. и др. (2009). Роль нефрина, почечного белка, в слиянии клеток скелетных мышц позвоночных. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 106, 9274–9279. DOI: 10.1073 / pnas.08106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Салливан-Ганн, М. Дж., И Левандовски, П. А. (2013). Повышенный уровень перекиси водорода и снижение защиты от каталазы и глутатионпероксидазы связаны с возрастной саркопенией. BMC Geriatr. 13: 104. DOI: 10.1186 / 1471-2318-13-104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сикиотис, Г. П., Хабеос, И. Г., Самуэльсон, А. В., и Боман, Д. (2011). Роль антиоксидантного и способствующего долголетию пути Nrf2 в регуляции метаболизма. Curr. Opin. Clin. Nutr. Метаб. Уход 14, 41–48. DOI: 10.1097 / MCO.0b013e32834136f2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тахери, С., Лин, Л., Остин, Д., Янг, Т., и Миньо, Э. (2004). Короткая продолжительность сна связана с пониженным содержанием лептина, повышенным содержанием грелина и повышенным индексом массы тела. PLoS Med. 1: e62. DOI: 10.1371 / journal.pmed.0010062

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тимган, М. С., Сегнет, Л., Терк, Дж., И Шоу, П. Дж. (2015). Идентификация генов, связанных с устойчивостью / уязвимостью к недосыпанию и голоданию у Drosophila . Сон 38, 801–814. DOI: 10,5665 / сон 4680

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Башня, J. (2015). «Гены супероксиддисмутазы (SOD) и старение у Drosophila », в Life Extension. Здоровое старение и долголетие , ред. А. Вайзерман, А. Москалев и Е. Пасюкова. (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк; Дордрехт; Лондон: Springer), 67–81.

Google Scholar

Трейбер, Н., Мэйти, П., Синг, К., Кон, М., Кейст, А. Ф., Ферчиу, Ф., и другие. (2011). Фенотип ускоренного старения у мышей с условным дефицитом митохондриальной супероксиддисмутазы в соединительной ткани. Ячейка старения 10, 239–254. DOI: 10.1111 / j.1474-9726.2010.00658.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван Анкум, Дж. М., Пийнаппелс, М., Йонкман, Н. Х., Шеерман, К., Верлаан, С., Мескерс, К. Г. М. и др. (2018). Мышечная масса и мышечная сила связаны с падениями до и после госпитализации у пожилых пациентов мужского пола: продольное когортное исследование. BMC Geriatr. 18: 116. DOI: 10.1186 / s12877-018-0812-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Виджая Лакшми, С. В., Наушад, С. М., Сешагири Рао, Д., и Кутала, В. К. (2013). Окислительный стресс связан с генетическим полиморфизмом одноуглеродного метаболизма при ишемической болезни сердца. Cell Biochem. Биофиз. 67, 353–361. DOI: 10.1007 / s12013-011-9322-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вагнер, А.E., Piegholdt, S., Rabe, D., Baenas, N., Schloesser, A., Eggersdorfer, M., et al. (2015). Галлат эпигаллокатехина влияет на метаболизм глюкозы и увеличивает физическую форму и продолжительность жизни у Drosophila melanogaster . Oncotarget 6, 30568–30578. DOI: 10.18632 / oncotarget.5215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уайт Р. Р., Милхолланд Б., Макрэ С. Л., Линь М., Чжэн Д. и Виджг Дж. (2015). Комплексный транскрипционный ландшафт стареющей печени мыши. BMC Genomics 16: 899. DOI: 10.1186 / s12864-015-2061-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг, Дж., Хуанг, Т., Петралиа, Ф., Лонг, К., Чжан, Б., Аргманн, К., и др. (2015). Синхронизированная возрастная экспрессия генов изменяется во многих тканях человека и связана со сложными заболеваниями. Sci. Отчет 5: 15145. DOI: 10.1038 / srep15145

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ю, Г., Ван, Л.Г., Хан, Ю., и Хе, К. Ю. (2012). clusterProfiler: пакет R для сравнения биологических тем среди генных кластеров. OMICS 16, 284–287. DOI: 10.1089 / omi.2011.0118

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Yu, W., Zheng, H., Houl, J.H., Dauwalder, B., and Hardin, P.E. (2006). PER-зависимые ритмы фосфорилирования CLK и связывания E-бокса регулируют циркадную транскрипцию. Genes Dev. 20, 723–733. DOI: 10.1101 / gad.1404406

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Жан, М., Ямаза, Х., Сан, Й., Синклер, Дж., Ли, Х. и Цзоу, С. (2007). Временные и пространственные профили транскрипции старения у Drosophila melanogaster . Genome Res. 17, 1236–1243. DOI: 10.1101 / gr.6216607

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, S., Ratliff, E. P., Molina, B., El-Mecharrafie, N., Mastroianni, J., Kotzebue, R. W., et al. (2018). Влияние старения и прерывистого голодания на регуляцию транскрипции и физиологические реакции взрослых Drosophila Нейрональные и мышечные ткани. Внутр. J. Mol. Sci. 19: 1140. DOI: 10.3390 / ijms140

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжоу, Дж., Ляо, З., Чен, Дж., Чжао, К., и Сяо, К. (2018). Комплексное исследование сравнительного транскриптома и функции скелетных мышц у старых крыс. мех. Aging Dev. 169, 32–39. DOI: 10.1016 / j.mad.2018.01.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Список аккредитованных дизайнеров уровней | ATD

Джадсон Х.Адамс, П. Президент Power Management Corporation Нашвилл, Теннесси, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Дэвид Л. Аффлек Инженер-электрик Aurora Engineering, PLLC Коттонвуд-Хайтс, Юта, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Сэм Аллен, ЧП, LEED AP Старший инженер-механик AECOM Колумбус, Огайо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Педро Ариас, P.E. Директор электрического подразделения Ingemel SA LLC Пембрук-Пайнс, Флорида, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Джулиан Эстбери CEng, P.E., C.E.M., ATD, LEED AP Ассоциированный директор Arup Кембридж, Массачусетс, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Терри Отри Старший вице-президент, PE, LEED AP BD + C RMH Group Consulting Engineers Лейквуд, Колорадо, США tautry @ rmhgroup.com Просмотреть фольгу аккредитации
Джон Барнетт Президент Barnett Consulting Engineers, Inc. Атланта, Джорджия, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Альберто Барриос Маркес, PE Инженер-электрик Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Раджан Баттиш Принципал RTKL Associates, Inc Балтимор, Мэриленд, США rbattish @ rtkl.com Просмотреть фольгу аккредитации	Джон Бекман США Просмотреть фольгу аккредитации
Чад Бири Инженер-механик Peters, Tschantz & Associates Акрон, Огайо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Райан Б. Бенедикт Инженер-электрик Burns & McDonnell Канзас-Сити, Миссури, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Марк Бейрн Старший инженер-электрик Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Кейт Бинкли Главный инженер-электрик Merrick & Company Гринвуд-Виллидж, Колорадо США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Кристиан Бонилья США Просмотреть фольгу аккредитации	Джеймс Г. Боуман США Просмотреть фольгу аккредитации
Кевин П. Бреслин-младший Технический специалист Merrick & Company Гринвуд Виллидж, Колорадо США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Джейсон Л. Бринкли, P.E. Ассоциированный партнер, ведущий инженер-электрик Syska Hennessy Group Шарлотт, Северная Каролина США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Спенсер Бриттон Инженер-механик S&B Christ Consulting, LLC Лас-Вегас, Невада, США sbritton @ sbcc-us.com Просмотреть фольгу аккредитации	Ди Браун, PE Руководитель проекта / старший менеджер проекта Brown Engineers, LLC Литл-Рок, штат Арканзас, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Йигит Булут, PE Управляющий директор EYP Mission Critical Facilities, Inc. / HP CFS Лос-Анджелес, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Брайан Кейни, PE Руководитель электрической платформы M + W US, Inc Олбани, Нью-Йорк, США брайан[email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Винс Карабелос, PE Президент AC Mechanical & Engineering Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Пол С. Карастро, P.E. Президент Carastro & Associates, Inc. Тампа, Флорида, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Франк Кастеллар Системный инженер Schneider Electric Майами, Флорида, США франков[email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Кеннет Чен, PhD, PE, LEED AP Глобальный архитектор решений, Консультационные услуги по глобальной инфраструктуре Dell, Inc. Нью-Йорк, Нью-Йорк, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Тим Чиддикс Вице-президент по механике Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Майкл Дж.Клауснер, ЧП Инженер-электрик Bick Group Сент-Луис, Миссури, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Tiffany Clute Stensager, PE Главный инженер-электрик Genentech Южный Сан-Франциско, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Джеймс Коу Старший директор / директор по критически важным объектам Syska Hennessy Group Атланта, Джорджия, США jcoe @ syska.com Просмотреть фольгу аккредитации
Бенджамин Ф. Коу, PE Директор Pond & Co Норкросс, Джорджия, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Мэтт Коффел Президент Международные критически важные объекты Остин, Техас, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Эндрю Крейг AKF Group New York, NY, United States acraig @ akfgroup.com Просмотреть фольгу аккредитации	Антонио Колас Томас Менеджер по дизайну Digital Realty Сан-Франциско, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Джейсон Кук Менеджер проекта Tetra Tech, Inc. Джерси-Сити, Нью-Джерси, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Энтони О. Коупленд Начальник отдела инфраструктуры и операций 25-я воздушная армия / A4CC — Боевое воздушное командование Сан-Антонио, Техас, США Энтони[email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Peter T. Czerwinski, PE Engineer Engineer Jacobs Pittsburgh, PA, United States [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Хесус Ф. Кампос Диас Менеджер по продукции Латинская Америка Generac Power Systems Майами, Флорида, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Анастасиос Дувикас США Просмотреть фольгу аккредитации	Джеймс Скотт Драммонд Заместитель директора, Отдел управления объектами Архитектор Капитолия Вашингтон Д.C., США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Аарон Дуда Ответственный руководитель HP CFS / EYP MCF Чикаго, Иллинойс, США [email protected] Посмотреть фольгу для аккредитации	Рикардо Дуарте Планировщик объекта инфраструктуры / Менеджер сетевой инфраструктуры Telia Carrier US, Inc. Нью-Йорк, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Том Эрп Вице-президент, инженер-электрик Page Southerland Page, LLP Остин, Техас, США tearp @ pspaec.com Просмотреть фольгу аккредитации	Майк Эди Старший инженер по продажам Digital Realty Сан-Франциско, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Чарльз П. Эггерт Главный инженер-механик Услуги HP по критически важным объектам / EYP Mission Critical Facilities, Inc. Чикаго, Иллинойс, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Тимоти Д.Эйкман Директор по механическому и электрическому обслуживанию McGough Companies Сент-Пол, Миннесота, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Роберт С. Эйхельман, PE, LEED ™ AP Технический директор EYP Architecture & Engineering Олбани, Нью-Йорк, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Омар Н. Элисса, PE Главный инженер центра обработки данных Hewlett Packard Enterprise New York, NY, United States omarelissa @ gmail.com Просмотреть фольгу аккредитации
Стивен Эмерт, PE Директор отдела критически важных разработок Rosendin Electric Сан-Хосе, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Джозеф Эспаролини США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Дэвид Фидлер Директор по технологиям Modular Power Solutions Остин, Техас, США DFiedler @ modularps.com Просмотреть фольгу аккредитации	Ричард А. Фанлайн Старший инженер-механик Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Эрл Финлей США Просмотреть фольгу аккредитации	Моцарт Файзи, PE США Просмотреть фольгу аккредитации
Ганнибал М. Флеминг, ЧП ATD Генеральный директор Argo Critical Solutions LLC Нью-Йорк, Нью-Йорк, США Hfleming @ argocritical.com Просмотреть фольгу аккредитации	Lamont Fortune Ведущий инженер-механик — Центр обработки данных United Health Group Миннеаполис, Миннесота, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Аддам Фридл, PE Руководитель практики критически важных объектов Environmental Systems Design, Inc. Чикаго, Иллинойс, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Стивен К.Funk, PE Старший инженер-механик Hood-Patterson & Dewar, Inc. Норкросс, Джорджия, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Тодд А. Гейл Вице-президент и главный дизайнер центров обработки данных ViaWest Гринвуд-Виллидж, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Фернандо Гарсия Генеральный директор Ingenium LA Майами, Флорида, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Кертис Ли Гибсон Менеджер по энергетическим решениям Generac Power Systems Стоктон, Калифорния, США Курт[email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Джим Гикас Директор-распорядитель R. G. Vanderweil Engineers Бостон, Массачусетс, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Марк А. Гайп, PE Инженер-механик Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Мика Д. Гилд, ЧП Инженер-механик Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Билл Гембински, PE Директор — QTS Engineering QTS Engineering Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Сэмюэл Грейвс США Просмотреть фольгу аккредитации
Джон М. Гросс III, ЧП Владелец Дж. М. Гросс Инжиниринг, ООО Хьюстон, Техас, США john @ jmgrossengineering.com Просмотреть фольгу аккредитации	Job Guerra Инженер-электрик Farris Engineering Колорадо-Спрингс, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Терри Гамильтон, PE Ведущий инженер GBA Lenexa, KS, United States [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Эдвард С. Хаммонд, PE Директор кВт Критически важная инженерия Трой, Нью-Йорк, США ehammond @ kwmce.com Просмотреть фольгу аккредитации
Том Харрис, ЧП Инженер-электрик Harris Consulting Engineers, LLC Лас-Вегас, Невада, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Саймон Д. Харкинс, PE Руководитель отдела разработки продуктов Модульные решения для электропитания Сан-Хосе, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Марк Хартфил Директор Консультационная группа уровня IV Саммит Ли, Миссури, США mark @ tierivgroup.com Просмотреть фольгу аккредитации	Кевин Хили США Просмотреть фольгу аккредитации
Дэн Р. Хеггем, PE Вице-президент по электротехнике Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Брюс Хеллмер Старший инженер Tier IV Consulting Group, Inc. Саммит Ли, Миссури, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Бритт Хендрикс Инженер-электрик USAF / 50 Civil Engineering Squadron Colorado Springs, CO, United States [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Бадди А. Хендрикс, PE Заместитель инженера-механика / руководитель проекта Burns & McDonnell Канзас-Сити, Миссури, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Гай Герр Директор Мишо Кули Эриксон Миннеаполис, Миннесота, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Бартон Хогге, ЧП, LEED AP Менеджер проекта / Критически важные службы Affiliated Engineers Inc. Чапел-Хилл, Северная Каролина, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Christopher Hinkle CTO TRG Datacenters Houston, TX, United States [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Дэвид Хоаг, ЧП, RCDD Старший менеджер проекта / ассоциированный сотрудник BCER Колорадо-Спрингс, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Кори А.Honl, P.E. Generac Power Systems Waukesha, WI, United States [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Стивен Хаффман, ЧП Старший инженер-электрик E.K. Fox and Associates, Ltd. Шантилли, Вирджиния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Фрэнк У. Дженкинс Старший инженер-электрик TechSite Плейн-Сити, Огайо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Гэри Джонсон Директор Критически важные объекты BKM Балтимор, Мэриленд, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Майлз Д. Джонсон, PE Ассоциированный / мех. Менеджер отдела Croft & Associates, PC Kennesaw, GA, United States [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Кристофер М. Джонстон, PE Главный инженер критически важных объектов Syska Hennessy Group Атланта, Джорджия, США cjohnston @ syska.com Просмотреть фольгу аккредитации
Деннис Джулиан Принципал Integrated Design Group, Inc. Бостон, Массачусетс, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Пиус Т. Као, P.E., LEED AP Менеджер проекта / Критически важные службы Affiliated Engineers Inc. Сан-Франциско, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Трой Э. Керекес, ЧП СтаршийИнженер-электрик с отличием (2012 г.) SAS TX McKinney Demand Service [email protected] McKinney, TX, United States Просмотреть фольгу аккредитации	Alex Kaploun, PE Principal Sigma 7 Design New York, NY, United States [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Жаклин Кершоу Технический директор Технологии Планировщики САЙТА Огайо, США Джеки[email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Firooz Keshavarzi Соединенные Штаты Просмотреть фольгу аккредитации
Sungjin (Justin) Kim Инженер-электрик / старший советник Dell Technologies Round Rock, TX, United States [email protected], [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Джейсон Кинг, ЧП Старший инженер-электрик Стр. Даллас, Техас, США jking @ pagethink.com Просмотреть фольгу аккредитации
Натан Р. Кирби, PE, ATD, LEED AP BD + C Старший инженер-механик Page Southerland Page, Inc. Остин, Техас, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Патрик В. Кланак младший / старший инженер-механик Peters, Tschantz & Associates, Inc. Акрон, Огайо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Томас Дж.Klingensmith, PE Инженер-электрик Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Грег Корстад, PE Вице-президент по электротехнике Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Джейкоб З. Кульханек, PE, ATD, LEED AP Вице-президент по региональным операциям The Christman Company Ноксвилл, Теннесси, США Джейкоб[email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Томас Ладсон Старший инженер-электрик TiePoint Engineering, P.C. Балтимор, Мэриленд, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Thomas Langran Соединенные Штаты Просмотреть фольгу аккредитации	Майкл Дж. Лэнгтон, PE, CEM, ATD Заместитель директора Реддинг Линден Бёрр — инженеры-консультанты MEP Хьюстон, Техас, США mlangton @ rlengineers.com Просмотреть фольгу аккредитации
Вашингтон Леон, PE Менеджер проекта Syska Hennesy Group Нью-Йорк, Нью-Йорк, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	James R Liles PE, LEED-AP BD + C, ATD Владелец Liles Engineering Мемфис, Теннесси, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Тимоти Лиллехофф, PE Инженер-механик Каток Swanson Денвер, Колорадо, США TLillehoff @ swansonrink.com Просмотреть фольгу аккредитации	Трентон В. Линдсли, ЧП Инженер-электрик Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Charles Linkhart United States Просмотреть фольгу аккредитации	J.T. Литтл-младший, ЧП, заместитель директора RCDD , директор по электротехнике Frankfurt-Short-Bruza Associates, P.C. Оклахома-Сити, Оклахома, США jlittle @ fsb-ae.com Просмотреть фольгу аккредитации
Chi Leong Low (Christopher), PE United States Просмотреть фольгу аккредитации	Юрий Луи, PE, LEED® AP +, CEM, BEMP, ATD Руководитель механического отдела США, Руководитель практики LEED, WW Директор США Просмотреть фольгу аккредитации
Терри Ластер Старший аналитик службы недвижимости Mastercard О’Фаллон, Миссури, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Мирча «Митч» Магиари Президент ENG Group, Inc. Атланта, Джорджия, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Шади Макаречи, PE Старший вице-президент EDG2 Вашингтон, округ Колумбия, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Мэтью Дж. Малдет, ЧП FMS Старший управляющий производством Johnson Controls, Inc. Newark, DE, United States [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Рик Малкемес США Просмотреть фольгу аккредитации	Брайан П. Мартин Старший инженер-электрик AECOM Портленд, штат Орегон, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Майкл Р. Маттсон Инженер-механик USAF Schriever AFB, CO, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Кайл Маккейн Инженер-электрик Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Кевин МакКойн Выдающийся архитектор, системное проектирование WalMart Technology Бентонвилл, штат Арканзас, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Кристофер Маклин Директор по дизайну The Markley Group Бостон, Массачусетс, США cmclean @ markleygroup.com Просмотреть фольгу аккредитации
Роб Мид США Просмотреть фольгу аккредитации	Ashenafi Mendera младший инженер T-Mobile Bellevue, WA, United States [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Роберт М. Менуэт, ЧП, CEM Старший директор GHT Limited Арлингтон, Вирджиния, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Michael Minear США Просмотреть фольгу аккредитации
Такаши Мисима Технический директор Kajima Building & Design Group Атланта, Джорджия, США tmishima @ kbd.группа Просмотреть фольгу аккредитации	Ману Митал, PhD, PE Проектирование центра обработки данных, инженер-механик Global Net Access (GNAX) Атланта, Джорджия, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Ахмад Монаджеми, PE Ведущий инженер-электрик, DC Design Rosendin Electric Сан-Хосе, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Стивен Монфортон, RCDD, NTS, ATD, ITIL Вице-президент по технологиям Environmental Systems Design, Inc. Чикаго, Иллинойс, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Джордж М. Моррисси, PE Директор Morrissey Engineering, Inc. Омаха, NE, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Патрик Мерфи Соединенные Штаты Просмотреть фольгу аккредитации
Джереми Николс США Просмотреть фольгу аккредитации	Кристофер Эртель, ЧП Старший юрист, старший инженер-электрик Syska Hennessy Group Нью-Йорк, Нью-Йорк, США coertel @ syska.com Просмотреть фольгу аккредитации
Гэри В. Орацио, PE Президент Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Патрик Осборн Директор по критически важным службам Schneider Electric Фэрфакс, Вирджиния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
John R Odum PE Sr Инженер-электрик Merrick & Company Greenwood Village, CO, США рус[email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Киф О’Тул Инженер проекта Инженерное предприятие Аламеда, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Фредди Падилья США Просмотреть фольгу аккредитации	Николас Пандреа III США Просмотреть фольгу аккредитации
Джеймс Э. Петерс, PE Партнер / старший инженер-электрик Peters, Tschantz & Associates, Inc. Акрон, Огайо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Крейг Петерсен, PE Заместитель директора / старший инженер-механик Страница Даллас, Техас, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Bowdoin Pfeifer США Просмотреть фольгу аккредитации	Wayne Pirtle США Просмотреть фольгу аккредитации
Гарри Дж.Plummer, PE Старший инженер-электрик Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Масуд Поурали Президент KimiaPower PLLC Роли, Северная Каролина, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Шеннон Пёрки, PE Президент / Директор отдела вычислительной гидродинамики Oxcore Engineering Хьюстон, Техас, США sdpurkey @ oxcoeng.com Просмотреть фольгу аккредитации	Энрике Рамирес Старший инженер-электрик (центр обработки данных) AZZ Enclosure Systems / PEI Даллас, Техас, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Тодд Равенскрофт, ЧП, LEED AP Заместитель главного инженера-электрика Arup Сан-Франциско, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Уэйн Ривз Директор по критически важным службам Schneider Electric Коста-Меса, Калифорния, США Уэйн[email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Даррен Риган США Просмотреть фольгу аккредитации
Винсент (Винс) Э. Рено Директор Blackdog Critical Facilities Solutions, LLC Колорадо-Спрингс, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Роберт Рид Вице-президент Tiepoint Engineering, PC Балтимор, Мэриленд, США breid @ tiepoint.com Просмотреть фольгу аккредитации
Josef Repsch, PE Старший инженер-электрик Swanson Rink Denver, CO, United States [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Сергей Решетняк, PE Технический менеджер по критически важным объектам Syska Hennessy Group New York, NY, United States [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Доминик А. «Ник» Санторе, PE, LEED AP BD + C Старший инженер-электрик O’Brien / Atkins Associates, PA Research Triangle Park, NC, США nsantore @ obrienatkins.com Просмотреть фольгу аккредитации	Дэвид Райнсмит, PE Старший консультант Бостон, Массачусетс, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Стивен Ройч Инженер-механик Farris Engineering Колорадо-Спрингс, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Питер Т. Сакко Президент и основатель PTS Data Center Solutions, Inc. Окленд, Нью-Джерси, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Стэн Сэнборн Менеджер по проектированию центра обработки данных Mastercard Канзас-Сити, Миссури, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Грегори Сойер США Просмотреть фольгу аккредитации
Уильям С. Шауманн III, PE Ассоциированный партнер Syska Hennessy Group Inc. Чикаго, Иллинойс, США wschaumann @ syska.com Просмотреть фольгу аккредитации	Брэдли Шайдт Ведущий инженер-электрик UnitedHealth Group Миннеаполис, Миннесота, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Debbie Seidman США Просмотреть фольгу аккредитации	Стивен Шапиро Сотрудник, руководитель практики центров обработки данных Моррисон Хершфилд Критический центр Нью-Йорк, Нью-Йорк, США sshapiro @ morrisonhershfield.com Просмотреть фольгу аккредитации
Хардип Сингх Старший доц. Вице-президент CallisonRTKL Inc. Балтимор, Мэриленд, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Чарльз Сисунг, PE Директор по техническим операциям EK Fox & Associates Шантильи, Вирджиния, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Элизабет Слизюк Старший юрист, инженер-механик Page Southerland Page, Inc. Остин, Техас, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Джейсон К. Смит, ЧП, LEED AP Директор Inventrix Engineering, Inc. Сиэтл, Вашингтон, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Вали Сорелл, PE Главный инженер по ОВКВ Syska Hennessy Group Шарлотт, Северная Каролина, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Брайан Т.Soucy, PE Президент Facility Engineering Associates, P.C. Фармингтон, Коннектикут, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Ричард А. Спаркман Инженер-электрик кВт Критически важное проектирование Феникс, Аризона, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Скип Спеллман Президент Johnson, Spellman & Associates, Inc. Атланта, Джорджия, США sspellman @ jsace.com Просмотреть фольгу аккредитации
Роберт Л. Спринг, PE, LEED AP Старший инженер MEP JE Dunn Construction Company Шарлотт, Северная Каролина, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Tom Squillo Соединенные Штаты Просмотреть фольгу аккредитации
Тайлер Сквайр, PE Главный инженер-электрик Spectrum Engineers Солт-Лейк-Сити, Юта, США tds @ Spectrum-Engineers.com Просмотреть фольгу аккредитации
Патрик Стачельски, PE Ведущий инженер-электрик Schneider Electric — решения для ИТ-центров обработки данных для бизнеса Фэрфакс, штат Вирджиния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Джордж Стефанович, PE Вице-президент Carastro & Associates, Inc. Тампа, Флорида, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Майкл Штайнманн, исполнительный директор ЧП Glumac, Inc.Санта-Клара, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Михай Стереску Вице-президент Barnett Consulting Engineers, Inc. Норкросс, Джорджия, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации
Феликс Таборда Менеджер по консалтингу и решениям — центры обработки данных Schneider Electric Майами, Флорида, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Али Тавсаноглу Менеджер проекта ИКТ Ghafari Associates Чикаго, Иллинойс, США atavsanoglu @ ghafari.com Просмотреть фольгу аккредитации
Oscar Tello Менеджер по связям с поставщиками Anixter Inc Майами, Флорида, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Терри Томас США Просмотреть фольгу аккредитации
Уильям Титл Директор по обслуживанию MEP Holder Construction Company Атланта, Джорджия, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Банг К.Тран, ЧП, RCDD Ведущий специалист по проектированию электрических систем Eaton Corporation Роли, Северная Каролина, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Джонатан К. Туил, PE, ATD, LEED AP Руководитель отдела проектирования — Центры обработки данных Visa Inc. Эшберн, Вирджиния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Bryan Van Ost Соединенные Штаты Просмотреть фольгу аккредитации
Debra Vieira Соединенные Штаты Просмотреть фольгу аккредитации	Майкл Уоллес, PE Президент Farris Engineering Омаха, NE, США mwallace @ farris-usa.com Просмотреть фольгу аккредитации
Джеймс Уоррен, PE Директор кВт Критически важная инженерия Трой, Нью-Йорк, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Роберт Вебер Environmental Systems Design, Inc. Чикаго, Иллинойс, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Гэри Р. Вегман, PE Старший инженер-электрик Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Стивен Венцис Главный инженер Truland Systems Corporation Рестон, Вирджиния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Дэвид Э. Веземанн, PE Главный инженер Spectrum Engineers, Inc. Солт-Лейк-Сити, Юта, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Джеффри Уайлдбергер Директор по услугам в сфере недвижимости Mastercard О’Фаллон, Миссури, США Джеффри[email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Роберт Уильямс США Просмотреть фольгу аккредитации	Ричард А. Уилсон, PE, ATD, DCEP, CEM, CBCV Владелец и президент Wilson Professional Services, PSC Луисвилл, Кентукки, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Марк Вордли C.Eng. I.Mech.E. Вице-президент и генеральный директор RK — Критически важный Денвер, Колорадо, США mwordley @ rkmi.com Просмотреть фольгу аккредитации	Роберт Йестер Директор по дизайну Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Грег Янг Директор по всему миру HP CFS (EYPMCF) Сан-Франциско, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Барри Ипья, ЧП, LEED AP Технический директор Компании Брандта Кэрроллтон, Техас, США Барри[email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Джон Занзано, PE Директор-распорядитель Северной и Южной Америки EYP Mission Critical Facilities, Inc. Уайт-Плейнс, Нью-Йорк, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации	Рами С. Зейдан, PE Менеджер по проектированию Redwood Electric Group Сан-Франциско, Калифорния, США [email protected] Просмотреть фольгу аккредитации
Дрю Циммерман, PE Старший инженер-электрик Power Engineers, Incorporated Meridian, ID, США чертеж[email protected] Просмотреть фольгу аккредитации	Брук К. Зион, ЧП, LEED AP Инженер-механик Swanson Rink, Inc. Денвер, Колорадо, США [email protected] Просмотреть фольгу для аккредитации

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Масса бозона Хиггса и новая физика — arXiv Vanity

2.1 Контрольная масса

Для расчетов будет удобно ввести еще один параметр, «эталонная масса», который мы будем называть Mmin (без любой надстрочный индекс).Предположим, что все параметры СМ, кроме масса бозона Хиггса точно известна. Тогда Ммин, вместе с точкой нормировки μ0, находятся из решения два уравнения:

λ (μ0) = 0, βλ (λ (μ0)) = 0,

(1)

где βλ — β-функция, определяющая ренормализационная группа (РГ) λ. Здесь мы определяем все связи СМ в схеме перенормировки ¯¯¯¯¯¯MS, которая является используется де-факто в большинстве вычислений более высокого уровня.Очевидно, что если используется любая другая схема перенормировки, уравнения λ = βλ = 0 даст еще одну контрольную массу, так как определение всех муфт зависит от схемы.

Процедура вычисления Mmin очень чистая и прозрачная. Возьмем стандартное ¯¯¯¯¯¯MS-определение всех констант связи СМ, зафиксируйте их все в масштабе Ферми, учитывая экспериментально известные такие параметры, как масса топ-кварка, связь КХД и т. д., и рассмотрим бегущую самосвязь Хиггса λ (μ) в зависимости от стандартный параметр Т’Хофта-Вельтмана μ.Затем отрегулируйте Mmin таким образом, что уравнения (1) выполняются на некоторой μ0.

Для оценки устойчивости нужно найти эффективный потенциал V (ϕ) и решим уравнения

V (ϕSM) = V (ϕ1), V ′ (ϕSM) = V ′ (ϕ1) = 0,

(2)

где ϕSM соответствует вакууму Хиггса СМ, ​​а ϕ1 соответствуют сверхвакуумным состояниям при больших значениях скалярной поле. Хотя и эффективный потенциал, и поле ϕ равны в зависимости от калибровки и схемы, решение для массы бозона Хиггса эти уравнения калибровочно и схемно инвариантны.

На самом деле Mstabilitymin очень близко к Mmin. Численно разница между ними намного меньше, чем текущую теоретическую и экспериментальную точность для Mmin см. ниже. Следующий хорошо известный аргумент объясняет, почему это кейс. Улучшенный эффективный потенциал РГ для больших ϕ может быть записывается как [22, 15, 16]

V (ϕ) ∝λ (ϕ) ϕ4 [1 + O (a4πlog (Mi / Mj))],

(3)

, где a — общее название для всех констант связи SM. (которые довольно малы в масштабе Планка), а Mi — массы различные частицы на фоне поля Хиггса.Если Поправками O (α) пренебрегаем, уравнения (2) совпадают с (1), что означает, что Mmin≃Mstabilitymin. Числовая оценка для одного цикла эффективный потенциал дает Δmstability≡Mstabilitymin − Mmin≃ − 0,15 ГэВ, что можно пренебречь ввиду неопределенностей, обсуждаемых ниже.

Отметим, что во многих работах оценка устойчивости показана как функция масштаб обрезания Λ (энергетический масштаб, до которого СМ может быть считается действующей эффективной теорией поля). Требуется, чтобы V (ϕ)> V (ϕSM) для всех ϕ <Λ.Это может быть переформулирован как λ (μ)> 0 для всех μ <Λ с довольно хорошая точность. Интересно, что если Λ = MP, эта оценка очень близко к границе устойчивости, следующей из ур. (2), имея не имеет ничего общего с масштабом Планка (см. также ниже). Отметим также, что погрешности экспериментальных определений Mt и αs вместе с теоретическими неопределенностями, описанными в следующем сечения, приводят к значительным изменениям масштаба Λ. На рис.1 показано, что для масс бозона Хиггса 124−127 ГэВ этот масштаб может варьироваться от 108 ГэВ до бесконечность в пределах доступной в настоящее время точности.

2.2 Значение Mmin

Современное вычисление Mmin до сих пор содержало так называется однопетлевым ¯¯¯¯¯¯MS-согласованием полюсов, связывая экспериментально измеренные физические параметры к параметрам СМ в схеме вычитания ¯¯¯¯¯¯MS (точнее, двухпетлевые поправки αs к верхнему полюсу масса – ¯¯¯¯¯¯MS массовое соотношение. [10] ). Тогда результаты первого шага включены в двухпетлевые уравнения RG и решены численно.

Прежде чем обсуждать обновление one-loop-matching — процедура с двумя петлями, напомним уже известные результаты и их неопределенности. Мы будем использовать наши вычисления Mmin представлены в [12] . Несколько более поздние статьи [23, 17, 18] содержит точно такие же числа для Mstabilitymin (примечание, однако теоретические неопределенности не обсуждались в [23] ). См. Также более ранние вычисления в [14, 15, 16, 7, 10, 18] .

В [12] мы нашли:

Mmin = [126,3 + Mt − 171,2 ГэВ2,1 ГэВ × 4,1 − αs − 0,1 1760,002 × 1,5] ГэВ,

(4)

и оценил теоретические неопределенности, как указано в Таблица 1 (см. Также [17] ). Повторяя В ходе этого анализа мы обнаружили некоторые числовые ошибки, которые приведены в нижняя часть этой таблицы (см. подробное обсуждение ниже). В всего, они сдвигают значение, указанное в ур.(4) вверх на 0,7 ГэВ. Что касается неопределенностей, то они были оценены как следует. Формулы однопетлевого сопоставления можно использовать непосредственно в μ = mt, или в другом масштабе энергии, например при μ = MZ, и тогда константы связи при mt могут быть получены с использованием RG Бег. Разница в процедурах дает оценку двухпетлевой эффекты в процедуре сопоставления. Это представлено двумя первыми строк в таблице 1 (на самом деле, мы недооценивали ранее неопределенность от согласования λ — раньше здесь 1,2 ГэВ, а теперь 1.7 ГэВ). Следующие две строки связанных с 3-х и 4-х петлевой поправкой к вершине Yukawa yt. В 3-петлевые поправки рассчитывались в [24, 25, 26] и предполагалось, что вклад четырехпетлевой αs в верхнюю массу составляет порядка δyt (mt) / yt (mt) ≃0.001 в [27, 28] . Непертурбативные эффекты КХД в верхнем полюсе масса – ¯¯¯¯¯¯MS согласование масс ожидается на тот же уровень [29, 30, 31] . Для 3-х петл. мы ставим типичные коэффициенты перед наибольшим связи αs и yt.Если эти неопределенности не коррелируют и может быть суммирована в квадратах, теоретическая погрешность составляет 2,5 ГэВ. Если их суммировать линейно, то теоретическая ошибка может достигать ∼5 ГэВ.

Таблица 1: Теоретические неопределенности и ошибки в оценке Mmin в [12] .

Теперь это вычисление можно значительно улучшить. Первый в [19] 3-петлевые поправки к работе всех калибр муфты был рассчитан. Второй, в [20] ведущие вклады (содержащие вверху Юкавы и αs) к бегу топ-кварка Юкавы и Определена самосвязь бозона Хиггса.Это удаляет неопределенность, связанная с работой 3-х петлевой гимнастической группы. Кроме того, в настоящее время В статье определены двухпетлевые поправки порядка O (ααs) согласованию полюсных масс и топ-кварка Константы самосвязи бозонов Юкавы и Хиггса. Так же известное [24, 25, 26] три петлевой КХД поправка к соотношению масс топ-кварка порядка O (α3s) может быть включен (ранее он использовался для оценок неопределенностей). Все это значительно снижает теоретическую неопределенности в Mmin.

Отдельные вклады различных новых исправлений поверх предыдущий результат сведен в Таблицу 2. Это ясно видно, что есть два новых значительных вклада: один трехпетлевой чистой КХД поправкой к топ-кварку масса [24, 25, 26] , и другой — двухпетлевой поправки O (ααs) к бозону Хиггса масса, найденная в настоящей статье. Вместе новая сумма взносов к общему сдвигу предыдущего прогноза [12] на −0.89ГэВ, что дает результат

Mmin = [128,95 + Mt − 172,9 ГэВ1,1 ГэВ × 2,2 − αs-0,11840,0007 × 0,56] ГэВ.

(5)

Таблица 2: Вклад в значение Mmin.

Новый результат (5) на расстоянии менее 0,2 ГэВ из старого (4), если одинаковые центральные значения для Mt и вставлены αs. Это совпадение — результат какой-то магии. В в старой оценке присутствовало несколько ошибок, резюмированных в Таблица 1. Самым большим из них был двойной учет δQEDt в (А.5) из [10] , как по сравнению с исходным результатом [32] . Также там были незначительные опечатки в компьютерном коде для сопоставления Хиггса константа связи, и, наконец, была небольшая поправка от использования приближенной, а не точной однопетлевой формулы для O (α) поправки из [32] . Эти поправки добавляют 0,7 ГэВ к исходному числу в [12] . Случайно это почти полностью отменило −0,89 ГэВ вклад от верхних петель, Таблица 2, почти приводящая к совпадению (5) и (4).

Таблица 3 суммирует неопределенности в новых вычисление. В нем меньше строк. Теперь мы можем безопасно игнорировать погрешность от поправок RG более высокого порядка (4-х петл.) для разбега до масштаб Планка. Первые две строки были получены таким же образом как раньше. Для самосвязи бозона Хиггса мы можем использовать формулы согласования (A.46) для получения значения λ (μ) в масштабе μ = Mt напрямую или для получения значения λ (MZ) и затем преобразовать константы в масштаб μ = Mt с помощью RG уравнения.Полученная разность δλ (Mt) / λ (Mt) ≃0.016 соответствует ошибке δm∼1.0ГэВ. Аналогичная процедура сравнения эволюции между Mt и MZ с использованием уравнений RG и прямого согласования формулы порядка O (α3s, α, ααs) приводит к изменению в топ-кварке Юкавы δyt / yt∼0.0005, что приводит к δM∼0.2ГэВ. Однако обратите внимание, что, строго говоря, это test проверяет ошибку зависимых от μ членов в согласовании формулы, в то время как постоянные могут привести к большему вкладу. Мы также не оцениваем сейчас вклады порядка O (α2), где формальный порядок в α может соответствовать y4t.Таким образом, эту оценку лучше рассматривать как более низкую. оценка погрешности. 4-петлевое согласование и удержание взносы такие же, как и раньше.

В качестве указания на зависимость от точки согласования мы представляем Рис.3, где эталонная масса бозона Хиггса Mmin получено с использованием формул согласования при масштабе μ0, изменяющемся между массами Z-бозона и топ-кварка. Видно, что общее изменение массы бозона Хиггса составляет около ГэВ.

Таблица 3: Теоретические погрешности в настоящей оценке Mmin.Рисунок 3: Зависимость массы эталонного бозона Хиггса Mmin на масштабе согласования μ0 (константы ¯¯¯¯¯¯MS получаются формулы согласования в масштабе μ0, которые затем используются для решения уравнений (1)). Жирная сплошная линия соответствует формулам полного согласования λ∼O (α, ααs), yt∼O (α3s, α, ααs); тонкие линии соответствуют с использованием формул сопоставления более низкого порядка. Толстая пунктирная линия соответствует использованию дополнительно двухконтурного электрослабого вкладов в константу связи Хиггса в безкалибровочном предел, экв.(48) из [119] , см. Обсуждение в «Примечание добавлено». Здесь Mt = 172,9 ГэВ, αs = 0,1184.

Если предположить, что эти неопределенности не коррелированы и симметричны мы получаем теоретическую ошибку в определении критического хиггсовского масса бозона δmtheorÀ1,2 ГэВ. Если они суммируются линейно, получаем ошибку 2,4 ГэВ. Мы уходим читателю решать, какая оценка неопределенностей больше адекватный. Точность теоретического значения Mmin может быть дополнительно увеличена путем вычисления двухпетлевых поправок O (α2) к процедуре сопоставления.В числовом выражении наиболее важными терминами являются те, когда α соответствует y2t и λ.

Рисунок 4: Значения константы сильной связи αs и верхней массы Mt соответствующих нескольким минимальным массам бозона Хиггса Mmin. 68% и 95% экспериментально разрешенных областей для αs и Mt показаны заштрихованными области. Штриховые (пунктирные) линии соответствуют 1,2 ГэВ. (2,45 ГэВ) неопределенность теоретической определение.

Результат (5) визуализирован на рис. 4. экспериментально разрешенные области для верхней массы Mt и сильной муфты αs приняты PDG 2010 года выпуска [33] .Поверх этих разрешенных областей полосы, соответствующие справочные значения массы бозона Хиггса Mmin равны 124,125,126,127 ГэВ показаны пунктирными линиями. линии, соответствующие квадратично или линейно сложенным оценкам теоретические неопределенности.

Видно, что точность теоретических расчетов и экспериментальные измерения масс волчка и бозона Хиггса пока не позволяют сделать уверенный вывод о том, было ли открытие Бозон Хиггса с массой 124−127 ГэВ указывал бы на стабильность или метастабильность вакуума СМ.Все эти ссылки значения масс Хиггса совместимы в пределах 2σ с текущим наблюдения.

Roden OV-1A / JOV-1A Mohawk 1:48 — обзор

Обзор Грэма Томпсона
Цена около 29,99 фунтов стерлингов (февраль 2014 г.)

Немного фона

Mohawk начал свою разработку в 1954 году, когда американские военные искали замену самолетам для воздушной разведки, связи и артиллерийского обнаружения, взяв за основу успешные модели, хорошо зарекомендовавшие себя во время Второй мировой войны, такие как Piper Cub, Lysander и Fiesler Storch.

Были выдвинуты требования о наличии небольшого двухмоторного двухместного турбовинтового самолета, способного выполнять короткий взлет и посадку (КВП) с неровных взлетно-посадочных полос. Grumman выиграл контракт с их глубоко крылатым, (в конечном итоге) тройным хвостовым оперением с расположением экипажа бок о бок в большой кабине с «жучковыми глазами», которую позже можно будет увидеть в Intruder. Оснащенный двумя турбовинтовыми двигателями, большие закрылки и предкрылки обеспечивали низкую скорость сваливания, а также подъемную силу при взлете. Винты с изменяемым шагом были способны создавать мощную обратную тягу, делающую возможными короткие посадки.

Кабина кабины, напоминавшая почти вертолет, обеспечивала экипажу отличный обзор, который идеально подходил для предполагаемого крена. Первоначально армия не была заинтересована в вооружении Mohawk, кроме пулемета 0,5 калибра для самообороны. Их больше интересовала возможность фоторазведки в ночное время и в инфракрасном диапазоне. Более поздние варианты были оснащены блоками радаров бокового обзора (SLAR), которые представляли собой длинную коробку небольшого сечения, расположенную в правом нижнем углу фюзеляжа, выступающую в передней части самолета.Прекрасная модель этого варианта также сделана Роденом, и хороший пример этого набора можно увидеть в галерее подписчиков Scale Modellers Now, созданной Михаилом Шапошниковым.

У военно-морского флота были другие идеи, и они рассматривали дизайн как носитель морской пехоты, поддерживающий ударный самолет без какой-либо электроники и фото-возможностей армейского краткого описания. В конце концов военно-морской флот потерял интерес, и разработка осталась в руках армии.

После доработки конструкции, перехода от одинарного хвостового оперения к тройной конструкции, увеличивавшей управляемость при медленном развороте, первый действующий самолет был доставлен в 7-ю армию США, базирующуюся в Германии в 1961 году.К настоящему времени он был оборудован двумя пилонами крыла для перевозки топливных баков и стал первым турбовинтовым самолетом, полученным армией.

Этот тип хорошо зарекомендовал себя во Вьетнаме в качестве корректировщика, целеуказателя для авиаударов и разведки. Последняя задача часто заключалась в очень низком и медленном полете по рекам, чтобы обнаружить вражеские юниты, спрятанные под деревьями в точках пересечения рек. Несмотря на то, что они предназначались для отражения огня из стрелкового оружия, эти миссии часто означали, что в них стреляли с склонов холмов над ними, когда они падали в речные долины.Великолепный рисунок на коробке очень красиво изображает это, как обезьяны, сидящие на буддийской статуе, смотрят на самолет, спускающийся на уровень деревьев под сильным дождем. Они считались настолько уязвимыми, что в некоторых миссиях второй могавк летел выше ведущего самолета, просто чтобы наблюдать за их положением, если в них попадут и они упадут!

Было решено провести испытания ударно-способной версии, и 54 самолета были оснащены в общей сложности шестью пилонами крыла, способными нести 2 контейнера.75-дюймовые ракеты, 500-фунтовые бомбы или 5-дюймовые ракеты со складывающимся оперением Zuni. Шесть из этих модифицированных самолетов, получивших обозначение JOV-1A, были отправлены во Вьетнам для испытаний, но вскоре было решено, что более эффективным методом броска было обнаружение врага и вызов ВВС, чтобы они сделали то, что у них получилось лучше всего.

«Ирокез» оказался эффективным и популярным самолетом, который хорошо работает и с некоторыми другими странами. Во время гражданской войны в Сальвадоре (1980-1992 гг.) Могавки OV-1 армии США проводили регулярные разведывательные полеты над Сальвадором, чтобы поддержать правительство в борьбе с марксистски ориентированными повстанцами.Они также выполняли миссии в Desert Storm. Этот тип был окончательно списан, и последний официальный рейс был в Южной Корее в сентябре 1996 года.

Этот самолет, прозванный Вьетконгом «Шепчущей смертью» из-за довольно турбовинтовых двигателей, отлично подходит для моделирования и может быть использован в качестве привлекательного, а также исторически важного самолета.

Раннее промо-видео

OV-1 с установленным блоком SLAR

Комплект…

.